1、中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 615 二陈汤调控谷胱甘肽过氧化物酶4/环氧化酶介导的氧化损伤及铁死亡改善多囊卵巢综合征的 作用及机制丛培玮1，张丽娜2，王丹3，尚冰4，张林5（1辽宁中医药大学中医脏象理论及应用国家教育部重点实验室，沈阳 110847；2辽宁中医药大学教学实验中心，沈阳 110847；3辽宁中医药大学医学检验学院，沈阳 110847；4辽宁中医药大学 中医文献研究院，沈阳 110847；5辽宁中医药大学中医学院，沈阳 110847）摘要：目的：基于多囊卵巢综合征（PCOS）“痰湿不
2、孕”理论探讨二陈汤对PCOS的防治作用机制。方法：选取动情周期规律SD大鼠32只随机分为对照组（n=10），模型组（n=22），模型组给予高脂饲料+来曲唑溶液灌胃。造模结束后随机选取周期延长的大鼠（n=10）为治疗组，1 mL/100 g剂量连续4周灌胃给予二陈汤煎剂。HE染色法观察大鼠卵巢形态学变化，比色法检测血清及卵巢超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平变化，Western Blot法检测卵巢谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、环氧化酶-2（COX-2）和铁蛋白重链（FTH1）蛋白水平变化。结果：与对照组比较，模型组大鼠卵巢可见大量囊性扩张卵泡，
3、闭锁卵泡及早期发育的小卵泡；血清、卵巢中SOD、GSH-Px水平显著降低（P0.01），MDA水平显著升高（P0.01）；COX-2蛋白表达显著升高（P0.05），GPX4、FTH1蛋白表达显著降低（P0.05）；与模型组比较，二陈汤治疗后大鼠卵巢囊性卵泡明显减少，黄体数量有所增加，出现少量正常发育的早期小卵泡；血清、卵巢中SOD、MDA、GSH-Px水平及卵巢中GPX4、COX-2和FTH1蛋白水平均有显著改善（P0.01，P0.05）。结论：二陈汤能显著改善PCOS卵巢情况，其机制可能与调控GPX4/COX-2介导的氧化损伤及抑制卵巢细胞铁死亡相关。关键词：二陈汤；多囊卵巢综合征；氧化损伤
4、；铁死亡；痰湿不孕基金资助：国家自然科学基金青年科学基金项目（No.82104735），中国博士后科学基金第71批面上资助“地区专项支持计划”项目（No.2022MD713764），辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室开放基金资助（No.zyzx2202），辽宁省自然科学基金项目（No.2019-ZD-0953），辽宁省教育厅科学技术研究项目（No.L202038）Effects and mechanism of Erchen Decoction on the regulation of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxida
5、se/cyclooxygenase-2 mediated oxidative damage and ferroptosis on polycystic ovary syndromeCONG Pei-wei1,ZHANG Li-na2,WANG Dan3,SHANG Bing4,ZHANG Lin5(1Key Laboratory of Ministry of Education for TCM Viscera-State Theory and Applications,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 11
6、0847,China;2Teaching and Experimental Center,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China;3School of Medical Laboratory,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China;4Academy of Traditional Chinese Medicine Literature,Liaoning University of Tr
7、aditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China;5College of Traditional Chinese Medicine,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China)论著通信作者：张林，辽宁省沈阳市皇姑区崇山东路79号辽宁中医药大学中医学院，邮编：110847，电话：024-31207185E-mail：内文1.indd 6152023/2/10 16:57:32中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCM
8、P,February 2023,Vol.38,No.2 616 Abstract:Objective:To explore the effects of Erchen Decoction on PCOS and its possible mechanism based on the theory of phlegm-dampness infertility of polycystic ovary syndrome(PCOS).Methods:Thirty-two SD rats with regular estrus cycle were randomly divided into contr
9、ol group(n=10)and model group(n=22).The model group was given high fat diet and letrozole solution by gavage.After modeling,rats in the extended model group(n=10)were randomly selected as the treatment group and given 1 mL/100 g intragastric administration for 4 consecutive weeks.The morphologic cha
10、nges of ovaries were observed by HE staining,the levels of SOD,MDA and GSH-Px in serum and ovaries were detected by colorimetry,and the protein levels of GPX4,COX-2 and FTH1 in ovaries were detected by Western Blot.Results:Compared with the control group,there were a lot of cystic dilated follicles,
11、atretic follicles and early developing small follicles in the ovary of the model group.The levels of SOD and GSH-Px in serum and ovary were significantly decreased(P0.01),while the levels of MDA were significantly increased(P0.01),the protein expression of COX-2 was significantly increased(P0.05),an
12、d the protein expression of GPX4 and FTH1 was significantly decreased(P0.05).Compared with model group,after treatment with Erchen Decoction,cystic ovarian follicles were significantly reduced,the number of corpus luteum was increased,and there were a few small follicles in the early stage of normal
13、 development,the levels of SOD,MDA and GSH-Px in serum and ovary and the protein levels of GPX4,COX-2 and FTH1 in ovary were significantly improved(P0.01,P0.05).Conclusion:Erchen Decoction can significantly improve the ovarian condition of PCOS,the mechanism may be related to the regulation of GPX4/
14、COX-2 mediated oxidative damage and inhibition of iron death of ovarian cells.Key words:Erchen Decoction;Polycystic ovary syndrome(PCOS);Oxidative damage;Ferroptosis;Phlegm-dampness infertilityFunding:Young Scientists of the National Natural Science Foundation of China(No.82104735),The 71st General
15、Program of Regional Special Support Program by China Postdoctoral Science Foundation(No.2022MD713764),Open Project of Key Laboratory of Ministry of Education for TCM Viscera-State Theory and Applications,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine(No.zyzx2202),Natural Science Foundation of L
16、iaoning Province(No.2019-ZD-0953),Science and Technology Research Project of Education Department of Liaoning Province(No.L202038)多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的女性生殖和内分泌功能紊乱综合征，居无排卵性不孕病因的首位1。PCOS属于中医学“月经不调”“闭经”“不孕”等范畴。现代医家多认为“痰湿壅塞冲任”是PCOS的主要临床证候，“化痰健脾”为其治疗根本原则2-3。现代医学研究证实，氧化损伤是PCOS卵巢病变
17、的重要病理因素之一，已有研究4表明“痰湿壅塞冲任”与氧化应激反应关系密切，而铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的非凋亡调控的细胞死亡，表现为活性氧（reactive oxygen species，ROS）累积引发细胞毒性，进而破坏细胞膜结构，诱导细胞死亡发生5-6。本课题组前期研究7发现，二陈汤能够显著改善氧化修饰的低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）诱导内皮细胞损伤，具有抗氧化损伤的作用。本研究以氧化损伤介导的铁死亡为切入点，观察化痰健脾基础方二陈汤治疗PCOS的作用机制，为PCOS“痰湿不孕”提供新的科学理论。材料1.动物 SPF级雌性
18、SD大鼠32只，6周龄，体质量90110 g，由辽宁中医药大学动物实验中心提供，许可证号：SCXK（辽）2010-0001。饲养于辽宁中医药大学SPF级动物中心，环境温度（202）、湿度（505）%。本实验已通过辽宁中医药大学动物实验伦理委员会审核，批准号：2019YS（DW）-035-01。2.药物与试剂 二陈汤由半夏12 g、陈皮9 g、茯苓15 g、炙甘草6 g组成，饮片购于辽宁中医药大学附属医院。药物经高压浓缩煎药机煎煮后过滤浓缩，根据大鼠体表面积换算人体等效剂量方法换算后，煎煮为含生药量0.88 g/mL煎剂。来曲唑（批号：JM0614）购于范德（北京）生物科技有限责任公司）；羧甲基
19、纤维素钠（批号：C8620）购于索莱宝；谷胱甘肽过氧化物酶4（phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase，GPX4）抗体（批号：A11243，Abclonal）；环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抗体（批号：A1253，Abclonal）；铁蛋白重链（ferritin heavy chain，FTH1）抗体（批号：A19544，Abclonal）；GAPDH抗体（批号：ab9485，Abcam）；谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）比色法测试盒（批号：E-BC-K030
20、-M）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）比色法测试盒（批号：E-BC-K025-M）、总超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）比色法测试盒（批号：E-BC-K020-M）均购于武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。3.仪器 Multiskan FC酶标仪（美国Thermo），DM500光学显微镜（德国Leica），JEM-1400透射电镜（日本电子株式会社），Transblot Turbo转膜仪（美国Bio-Rad）；Heracus Multifuge X3多功能台式高速离心机（美国Thermo），5200化学发光成像系统（上海天能），L
21、KB-1超薄切片机（瑞典LKB生物技术）。内文1.indd 6162023/2/10 16:57:33中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 617 方法1.分组与干预 根据PCOS经典造模法8加以改进，即适应性喂养1周后，选取动情周期规律大鼠32只。随机分为对照组（n=10）和模型组（n=22），模型组给予高脂饲料连续喂养12周，第4周开始每日灌胃来曲唑溶液（1 mgkg-1d-1，溶于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中），连续9周。对照组给予常规饲料喂养 12周，第4周开始每日灌胃相应剂量的0.5%羧甲基纤维
22、素钠溶液，连续9周。造模结束后，选取周期延长的模型组大鼠（n=10）为治疗组，给予二陈汤煎剂9，按1 mL/100 g剂量灌胃给药，连续4周。对照组与模型组给予等体积的磷酸盐缓冲0.9%氯化钠溶液灌胃。2.卵巢形态学检测 末次给药后2 d，取4%多聚甲醛固定的单侧卵巢，常规脱水，石蜡包埋，4 m厚度切片，脱蜡、水化后，苏木素染色15 min，1%盐酸乙醇分化，1%伊红溶液染色，脱水、透明，中性树胶封片，显微镜下观察。3.血清、卵巢SOD、MDA、GSH-Px水平检测 末次给药后2 d，比色法观察各组大鼠血清及卵巢SOD、MDA、GSH-Px水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。4.卵巢颗粒细胞线
23、粒体电镜观察 末次给药后 2 d，随机选取各组大鼠各2只，冰上取卵巢组织，每例切成约1 mm3小块各3块，2.5%戊二醛固定。电镜标本PBS漂洗后1%锇酸固定，乙醇、丙酮梯度脱水，环氧树脂包埋聚合，LKB-1型超薄切片机切片（5060 nm厚），3%醋酸铀-枸橼酸铅双染，透射电镜下观察并拍片。5.Western Blot法检测卵巢GPX4、COX-2、FTH1蛋白表达水平 取单侧卵巢，BCA法蛋白浓度测定，以50 g总蛋白上样量计算加样体积进行SDS-PAGE凝胶电泳。电泳，转膜，根据marker提示分子量切膜，左上角标记。室温5%脱脂奶粉，TBST封闭液封闭2 h，分别按照1 2 000、1
24、 1 000、1 2 000、1 2 000比例稀释GXP4、COX-2、FTH1和GAPDH一抗各4 mL，4 摇床过夜；TBST洗膜，1 2 000比例稀释HRP标记山羊抗兔二抗，室温摇床孵育1 h，TBST洗膜，ECL发光液曝光显影。应用Image J软件分析灰度值，利用目的蛋白/GAPDH的方法求得每例组织蛋白的相对表达量。6.统计学方法 实验数据均为计量资料数据，以x-s表示，采用SPSS 16.0软件分析，符合正态分布计量资料多组间比较进行单因素方差齐性分析，以P0.05为差异有统计学意义。结果1.各组大鼠卵巢形态学变化 见图1。镜下可见对照组卵巢有多个不同发育时期的卵泡及黄体；卵
25、泡内卵丘、放射冠等结构正常。模型组可见大量囊性扩张卵泡，卵泡壁凹陷，卵母细胞、放射冠消失；卵巢内可见一些闭锁卵泡及早期发育的小卵泡。治疗组卵巢囊性卵泡明显减少，黄体数量有所增加，出现少量正常发育的早期小卵泡，卵泡内颗粒细胞层数增加，出现卵母细胞及卵丘。对照组模型组 治疗组图1 各组大鼠卵巢形态学比较（HE10）注：三角形箭头为正常卵泡；圆形箭头为黄体；菱形箭头为囊性卵泡。2.各组大鼠血清、卵巢中SOD、MDA、GSH-Px 水平 见图2-图3。与对照组比较，模型组大鼠血清及卵巢中SOD、GSH-Px水平显著降低（P0.01），MDA水平显著升高（P0.01）；与模型组比较，治疗组大鼠血清及卵巢
26、SOD、GSH-Px水平显著升高（P0.01，P0.05），MDA水平显著降低（P0.05，P0.01）。图2 各组大鼠血清中GSH-Px、SOD活性及MDA含量比较（x-s，n=8）注：与对照组比较，*P0.05，*P0.01；与模型组比较，P0.05，P0.01。图3，图5同。对照组模型组 治疗组SOD（U/mL）*对照组模型组 治疗组MDA（mol/L）*对照组模型组 治疗组GSH-Px（U/mL）*对照组模型组 治疗组图3 各组大鼠卵巢中GSH-Px、SOD活性及MDA含量比较（x-s，n=8）*SOD（U/mL）对照组模型组 治疗组*GSH-Px（U/mL）对照组模型组 治疗组*MD
27、A（mol/L）2 5001 5005002 0001 00003.各组大鼠卵巢颗粒细胞线粒体电镜观察 结果 见图4。对照组线粒体形态正常，嵴呈条索状或环型；模型组线粒体出现明显肿胀，大部分嵴断裂或消失，线粒体膜固缩，膜密度增加，线粒体呈空泡样改变；治疗组线粒体肿胀减轻，膜密度减低，线粒体嵴恢复，数量有所增加。对照组模型组治疗组图4 各组大鼠卵巢颗粒细胞线粒体电镜结果（50 000）内文1.indd 6172023/2/10 16:57:34中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 618 4.各组大鼠卵巢G
28、PX4、COX-2、FTH1蛋白表达水平比较 见图5。与对照组比较，模型组大鼠GPX4、FTH1蛋白表达显著降低（P0.05），COX-2蛋白表达显著升高（P0.05）；与模型组比较，治疗组大鼠GPX4、FTH1蛋白表达显著升高（P0.05），COX-2蛋白表达显著减低（P0.01）。对照组对照组模型组模型组治疗组治疗组36 kDa17 kDa69 kDa21 kDa图5 各组大鼠卵巢GPX4、FTH1、COX-2蛋白表达水平比较（x-s，n=8）对照组对照组模型组模型组治疗组对照组*GPX4相对表达量FTH1相对表达量COX-2相对表达量FTH1COX-2GPX4GAPDH讨论近年来，随着人
29、们生活节奏的加快，一些代谢性疾病发病率明显升高，所引发的内分泌紊乱，尤其在女性中更呈现年轻化的趋势，据报道显示，以影响育龄女性生殖能力的PCOS已居无排卵性不孕病因代谢性疾病的首位。目前，有关PCOS明确的病理生理学机制尚未阐明，而胰岛素抵抗、慢性低度炎症及氧化应激可能在其发生与发展过程中起着至关重要的作用10-11。现代医学治疗PCOS多采用缓解症状、解决生育问题、提高生命质量的原则，而中医学多将其归属于痰湿壅塞类疾病进行论治，二陈汤是燥湿化痰的经典方剂，出自 太平惠民和剂局方，由半夏、陈皮、茯苓、炙甘草组成，具有健脾益气、燥湿化痰的功效。方中半夏为君，燥湿化痰；陈皮为臣，理气和中；佐以茯苓
30、健脾利水渗湿；使以甘草调和诸药。全方标本兼顾，药简意赅，亦被后世称为“祛痰之通剂”。现代研究表明，二陈汤对改善PCOS糖脂代谢、胰岛素抵抗、提升优质卵泡数量等均效果 显著12-13。本课题组长期从事代谢性疾病中医药防治工作，并探讨痰湿壅塞论治PCOS的理论内涵。本课题组前期研究14-15发现，以二陈汤为基础方的中药方剂能够改善高脂喂养小鼠的血脂水平，降低炎症反应，减少内皮细胞氧化损伤。铁死亡是近年来发现的一种铁依赖性的非细胞凋亡形式的细胞死亡。研究16-17显示，高脂饮食诱发的如低密度脂蛋白氧化损伤、炎症反应、高水平自由基等加剧铁沉积、诱发铁死亡发生的要素，同样在肥胖育龄期不孕女性的卵巢细胞内
31、被发现。因此，本研究以课题组前期研究为基础，以氧化损伤诱导的铁死亡为切入点，进一步探讨痰湿论治PCOS的理论内涵。现代医学发现，长期高脂饮食可致低密度脂蛋白尤其是被修饰的低密度脂蛋白沉积于组织内皮，长此以往的积累可诱发氧化应激反应，尤其在卵泡的发育成熟所必须的卵巢低氧环境下，氧化损伤会进一步引发卵巢内环境的慢性炎性反应18。大量研究19已证实，氧化损伤与PCOS的发病机制密切相关。ROS是线粒体能量代谢过程中形成的氧自由基及其衍生的氧化产物的统称，其在卵泡发育障碍中发挥关键作用，包括引起低密度脂蛋白氧化以及激活卵巢内细胞炎症反应等20。含有高水平ROS的卵泡液中，会产生大量具有较强毒性的脂质自
32、由基不饱和脂肪酸代谢物MDA，MDA会加剧卵巢内细胞损伤。SOD是清除氧自由基的重要抗氧化酶，通过催化ROS产生歧化反应而清除氧自由基，以减少对卵巢细胞的损伤21。卵巢细胞内沉积的脂质主要依赖脂膜修复酶GPX4将其还原为相应的醇或水，GSH-Px在GPX4的催化作用下，具有较强的抗氧化和清除脂质过氧化物的功能，而GSH-Px过度耗损会导致GPX4失活，加重氧化应激引起铁死亡的 发生22。同时，GSH-Px合成减少会加剧氧化损伤，激活前列腺素G/H合酶2（prostaglandin G/H synthase 2，PTGS2，又称COX-2）表达，介导脂质过氧化水平的升高，增加ROS反应进而促进卵
33、巢细胞铁死亡形成。本研究结果显示，二陈汤能够增强PCOS大鼠血清中SOD和GSH-Px水平，降低MDA水平，表明二陈汤能够改善PCOS大鼠氧化损伤，同时通过检测氧化损伤过程中与氧化应激及氧化自由基关系密切的COX-2蛋白的表达水平，发现二陈汤能够降低COX-2表达水平，再次证明二陈汤能够改善PCOS大鼠卵巢内的氧化应激反应。本研究为了证明卵巢内的氧化应激诱导了铁死亡发生，课题组检测了大鼠卵巢FTH1蛋白的表达水平，FTH1可调控储存铁离子，具有铁氧化酶活性，通过将铁传递到细胞中并维持铁稳态而发挥作用。FTH1表达减少与铁死亡发生密切相关，研究23-24发现，过度自噬可降解FTH1表达从而增加铁
34、水平，引发芬顿反应而发生氧化应激损伤。Western Blot检测各组大鼠卵巢GPX4、COX-2蛋白水平显示，二陈汤能够增加GPX4、COX-2水平。基于以上结果，本课题组认为二陈汤改善PCOS的机制可能内文1.indd 6182023/2/10 16:57:35中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 619 与调控GPX4/COX-2介导的氧化损伤及铁死亡有关，我们将会进一步从细胞水平展开相关研究。参 考 文 献1 陈子江,石玉华,郭萌,等.大样本中国人PCOS临床特点分析.山东医药,2008,48(1
35、1):4-62 陈叶.赵恒侠教授从脾虚痰湿论治多囊卵巢综合征.现代中西医结合杂志,2019,28(10):1079-10813 连方,崔文娜,相珊.苍附导痰汤对痰湿型PCOS卵巢颗粒细胞脂联素受体基因的表达及妊娠结局的影响.中华中医药杂志,2020,35(9):4725-47284 王爱娟.基于卵泡液代谢组学的中医痰湿证候生物标志物 初筛.济南:山东中医药大学,20175 Kajarabille N,Latunde-Dada G O.Programmed cell-death by ferroptosis:Antioxidants as mitigators.International Jou
36、rnal of Molecular Science,2019,20(19):49686 Galaris D,Barbouti A,Pantopoulos K.Iron homeostasis and oxidative stress:An intimate relationship.Biochimicaet Biophysica Acta(BBA)-Molecular Cell Research,2019,1866(12):1185357 王俊岩,曲宁宁,贾连群,等.二陈汤合桃红四物汤含药血清对ox-LDL诱导内皮细胞损伤的保护作用及机制.中国动脉硬化杂志,2018,26(10):987-99
37、28 林莺,张宏,黄鸣清,等.来曲唑配合高脂膳食诱导胰岛素抵抗多囊卵巢综合征大鼠代谢表型的实验研究.中国现代医学杂志,2016,26(3):9-139 丛培玮,张丽娜,赵丹玉,等.二陈汤通过增强自噬改善痰湿型PCOS大鼠子宫葡萄糖转运功能的研究.中国中医基础医学杂志,2021,27(8):1270-127410 Mizgier M,Jarzbek-Bielecka G,Wendland N,et al.Relation between inflammation,oxidative stress,and macronutrient intakes in normal and excessive
38、body weight adolescent girls with clinical features of polycystic ovary syndrome.Nutrients,2021,13(3):89611 Mancini A,Bruno C,Vergani E,et al.Oxidative stress and low-grade inflammation in polycystic ovary syndrome:Controversies and new insights.Int J Mol Sci,2021,22(4):166712 赵帅.痰湿型PCOS卵巢颗粒细胞基因组学研究
39、及燥湿化痰中药对其的影响.济南:山东中医药大学,202013 王德军,李路凯,张辉.加味二陈汤对肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者卵巢多囊样改变、内分泌及代谢的影响.中国实验方剂学杂志,2017,23(24):190-19514 何信用,王俊岩,宋囡,等.二陈汤合桃红四物汤调控p53/SLC7A11介导的氧化损伤及铁死亡抗动脉粥样硬化的作用及机制研究.中华中医药杂志,2020,35(5):2344-234815 王俊岩,陈文娜,贾连群,等.二陈汤合桃红四物汤对ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠主动脉Nox4/NF-B/HIF-1信号通路作用研究.中华中医药杂志,2019,34(6):2417-24201
40、6 Liu Y,Zhai J J,Chen J,et al.PGC-1 protects against oxidized low-density lipoprotein and luteinizing hormoneinduced granulosa cells injury through ROS-p38 pathway.Hum Cell,2019,32(3):285-29617 Mao H,Zhao Y,Li H,et al.Ferroptosis as an emerging target in inflammatory diseases.Prog Biophys Mol Biol,2
41、020,155:20-2818 Yang Z W,Tang Z J,Cao X P,et al.Controlling chronic low-grade inflammation to improve follicle development and survival.Am J Reprod Immunol,2020,84(2):e1326519 Liu Y,Yu Z H,Zhao S G,et al.Oxidative stress markers in the follicular fluid of patients with polycystic ovary syndrome corr
42、elate with a decrease in embryo quality.J Assist Reprod Genet,2021,38(2):471-47720 Nbrega J E,Tonelotto Dos Santos J,Serrano-Mujica L K,et al.Oxidative stress and biochemical markers in prenatally androgenized sheep after neonatal treatment with GnRH agonist.J Inflamm Res,2019,12:65-7121 Wang D J,Wa
43、ng T Y,Wang R,et al.Suppression of p66Shc prevents hyperandrogenism-induced ovarian oxidative stress and fibrosis.J Transl Med,2020,18(1):8422 An P,Gao Z G,Sun K,et al.Photothermal-enhanced inactivation of glutathione peroxidase for ferroptosis sensitized by an autophagy promotor.ACS Applied Materials&Interfaces,2019,11(46):42988-4299723 梁译丹,覃王,黄豪,等.自噬通过降解铁蛋白促进神经元铁死亡参与蛛网膜下腔出血后早期脑损伤.第三军医大学学报,2019,41(15):1407-141424 Hou W,Xie Y,Song X,et al.Autophagy promotes ferroptosis by degradation of ferritin.Autophagy,2016,12:1425-1428（收稿日期：2021年9月28日）内文1.indd 6192023/2/10 16:57:36
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