1、恶性黑色素瘤生物治疗恶性黑色素瘤生物治疗杨娟恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。在美国，每年约有69,000 例新发病例。在中国，每年新诊断患者约20,000例。近年来，发病率迅速增长。具有高死亡风险的皮肤癌，总体5年生存率低于10%，晚期恶性黑色素瘤5年生存率仅为5%左右。目前恶黑的治疗方法目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗 放射治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于
2、大多数IV 期患者来说，免疫治疗是主要的治疗方式。目前应用的免疫治疗方法目前应用的免疫治疗方法细胞因子:IL-2 和 IFN-2b 最常用分子靶向治疗 发展迅速免疫检查点抑制剂溶瘤病毒：T-VEC过继性细胞免疫治疗和疫苗 正在研究中IL-2大剂量IL-2(HD IL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。IL-2是辅助型T淋巴细胞活化产生的细胞因子，其作用主要表现在刺激自然杀伤细胞和T细胞的增值和活化，并增强其抗肿瘤活性。总有效率 12-21%，完全缓解率6%。毒副作用大：严重低血压、肺水肿、肾功能不全等。IFN-2b已被 FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。IFN-2
3、b主要通过抗增值、诱导分化，修饰肿瘤细胞抗原、促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细胞，以及抗血管生成等作用达到治疗效果。大剂量IFN-2b(HDI)治疗可延长黑色素瘤切除术后高危患者的无复发生存时间，提高总生存率。生物化疗生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，它们本来的作用是为了避免自身过度免疫，但在肿瘤患者中却与肿瘤的免疫逃逸息息相关免疫检查点抑制剂免疫检查点细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)程序性死亡受体1（PD-1）与其配体 PD-L1细胞毒性淋巴细胞相关抗原4（
4、CTLA-4）.CTLA-4是第一个应用于临床的T细胞免疫检查点，主要表达于T细胞表面，是其活性的负性调节蛋白。CTLA-4单抗的作用机制：特异性地结合CTLA-4，阻断其与B7的相互作用，恢复CD28/B7共刺激信号，从而恢复T细胞的免疫活性。常见的CTLA-4单抗主要有易普利单抗（Ipilimumab）和曲美目单抗（Tremelimumab）。索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼+达达达达卡巴卡巴卡巴卡巴嗪嗪安慰安慰安慰安慰剂剂+达达达达卡巴卡巴卡巴卡巴嗪嗪中位中位中位中位 PFSPFSPFSPFS21.1w21.1w21.1w21.1w11.7w11.7w11.7w11.7wHR,0.665
5、HR,0.665HR,0.665HR,0.665P P P P=0.068=0.068=0.068=0.068中位中位中位中位 TTPTTPTTPTTP21.1w21.1w21.1w21.1w11.7w11.7w11.7w11.7wHR,0.619HR,0.619HR,0.619HR,0.619P P P P=0.039=0.039=0.039=0.039OSOSOSOS45.645.645.645.651.351.351.351.3HR,1.002HR,1.002HR,1.002HR,1.002P P P P=0.927=0.927=0.927=0.927期:索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴
6、嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延，但对延长长OS无优势。无优势。J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(17):2823-30期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗期一线治疗(E2603)A A组卡卡铂 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.安慰安慰剂 2 tablets p.o.,bid2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks10cycles Q 3 weeks10cycles B B组卡卡铂 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/
7、m2 i.v.225mg/m2 i.v.索拉非尼索拉非尼 400mg p.o.,bid400mg p.o.,bidQ 3 weeks10cycles Q 3 weeks10cycles 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂卡铂卡铂 索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼 N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1mRR 18%16%P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol.28:15s,2010(suppl;abstr 8511).PLX4032PLX4032 期临床试验:V600E BRAF突变为治疗靶点。uPLX4032
8、 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活性。9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解u表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。ASCO,2009,abstract#9000甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的期试验期试验21%的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。ASCO,2009,abstract#9001期期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间:14.1个月。12个月内的疾病稳定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反应时间:5个月。PFS:4.2个月。OS:9.3个月。BRAF 野生型患者反应率和 O
9、S 显著提高。毒副作用较小。ASCO,2010,abstract#8521白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061l 初步的结果表明:白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。安全性好。由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。期:贝伐单抗与高剂量IFN联合PR:61例治疗212周SD:5 例(24周)(30122 周)PD:14例(1220 周)中位PFS:4.9 个月OS:18.4个月ASCO,2010,abstract#8520临床反应率:24%。疾
10、病长期稳定的达到 20%。抗CTLA-4抗体Ipilimumab TremelimumabIpilimumab剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。CR+PR(%)P=0.0015J Clin Oncol 2008,26(15s):abstract 9025IpilimumabASCO,2009,abstract 9038Ipilumumab+DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。期:ipilimumab,gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab+gp100 vs gp100 Ipilimum
11、ab+gp100 vs ipilimumab结果结果:与单用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS。N Engl J Med,July 29,2010Ipilimumab有望成为下一个有望成为下一个FDA批准的用于批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。期恶黑治疗的药物。期:Tremelimumab+HD IFNN=36(IV期,2 例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗)。SD:12例(36%)PFS(6 个月):53%中位PFS:6.4个月 OS一年:57.8%中位OS:15.9 个月ASCO,2010,abstract#8524与治疗效
12、果相关的预后指标：基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症过继性细胞吗免疫治疗Nature reviews cancer,8,299-308,2008T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL 治疗转移性恶黑采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体 CD4+T细胞克隆用于恶黑治疗Hunder NN,N Engl J MedRosenberg,N Engl J MedScience,2006:126Science,2002:298Curr Opin Immunol.2009:233疫苗设计全细胞蛋白/肽DNA传统佐剂细胞因子DC负性调控分子的阻断 抗原 +佐剂 =疫苗MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosidesGM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DCGp100肽疫苗期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合 HD IL-2 治疗转移性恶黑。J Clin Oncol 27:18s,2009.RR and PFS 优于 HD IL-2 单独治疗组。第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。
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