1、 上海博悦生物科技有限公司 运营报告 上海博悦生物科技有限公司 运营报告 目 录 目 录 执行总结执行总结.1 公司简介公司简介.4 产品及服务产品及服务.6 市场分析市场分析.23 公司战略公司战略.31 运营管理运营管理.34 财务分析财务分析.41 附加材料附加材料.42 专业团队服务于中国制药执行总结 执行总结 上海博悦生物科技有限公司 网址： 上海徐汇区华泾路 1305 弄 10 号 B 座 6F 电话：021-60740016 传真：021-60740058 1 专业团队服务于中国制药执行总结 一、公司简介执行总结 一、公司简介 中文名称中文名称:上海博悦生物科技有限公司 英文名称
2、英文名称:Shanghai ScienPharm Co.,Ltd.公司地址公司地址:上海徐汇区华泾路 1305 弄 10 号 B 座 6F 注册时间：注册时间：2010 年 09 月 01 日在上海浦东新区注册成立 注册资本：注册资本：贰佰万元人民币，实收资本：贰佰万元人民币 图片说明：华东理工大学科技园（公司所在地）图片说明：华东理工大学科技园（公司所在地）上海博悦生物科技有限公司，是一家拥有自主知识产权的生物技术和医药产品研发的高科技公司。公司拥有超过 1400 国际一流的先进研发设施，包括药物合成研发、中试，分析和制剂实验室，配备了齐全的各类仪器设备，具备自主独立研发的所有试验设备和强大
3、的资金支持。公司管理和研发团队由在海外留学并在业内具有丰富经验的高级专家组成，拥有一支强大稳定的研发队伍，研发人员中博士、硕士比例超过 70%。公司致力于推进一线药物产业化和创新药物研发，已与许多国内一线药厂和研究机构开展了广泛的项目合作，同时也积极与国际医药大公司合作推进新药研发业务，大力发展新药研发生产的高端技术工艺，努力开拓国际市场，提高我国在全球化竞争中的能力。目前，公司的业务范围已经涵盖了研发、生产、注册、销售的整个药品价值链。公司专注于研制开发全球卓越药品，其中以抗糖尿病用药、抗肿瘤药、抗感染药、心脑血管系统用药、神经系统用药为主要领域。凭借公司管理研发团队对药物市场的深度了解和把
4、握，运用自主的药物研发技术和制剂配方工艺，开发出2 专业团队服务于中国制药3 具有良好市场盈利前景的产品。目前公司已经和国内数家大型的上市制药企业达成协议，确立了战略合作关系。二、产品及服务二、产品及服务 公司主要产品已全面覆盖了抗肿瘤类、抗心血管类、抗病毒类、抗生素类、精神类、糖尿病类、消化类、泌尿类和骨骼肌肉类等相关领域，为药企提供多方位的选择。公司为药物申报提供一站式服务，包括原料药的合成研究、制剂技术研究、分析方法学研究、一致性研究和申报资料撰写等所有涵盖药物申报所需资料和技术的服务。三、公司战略三、公司战略 中国国内现阶段市场 95%药物系仿制药，外界推测到 2015 年，中国仿制药
5、市场或达 50000 亿元成为世界第二大医药市场国家。在此期间，中国的很多药企还是面临着技术落后、产品更新不及时、药品申报资料不健全等问题。博悦借此时机不断地通过自身强大的技术优势和资源整合来引领整个仿制药研发、申报的市场发展。四、财务情况四、财务情况 公司创立至今，已为国内 20 家药企提供超过 60 个品种的一站式申报服务，其中 2013 年全年营业收入达到 1830 万元，利润率超过 30%，递交的申报资料通过省局药监局现场核查率为 100%。五、创业团队五、创业团队 团队由一群在制药界的不同领域有过长期工作经验的专业人士组成。团队的专业能力和经验全方位地涵盖了药物合成、工艺开发、药物分
6、析、制剂研发、药物申报法规、市场营销、产品策划以及企业运营等各方面，对千变万化的医药市场有着深入的了解。团队的科技人员是掌握了当今一流制药技术的制药专家，致力于开发出世界一流的药物产品，造福全人类。专业团队服务于中国制药公司简介 公司简介 上海博悦生物科技有限公司 网址： 上海徐汇区华泾路 1305 弄 10 号 B 座 6F 电话：021-60740016 传真：021-60740058 上海博悦生物科技有限公司 网址： 上海徐汇区华泾路 1305 弄 10 号 B 座 6F 电话：021-60740016 传真：021-60740058 4 专业团队服务于中国制药5 公司简介 公司简介 上
7、海博悦生物科技有限公司，注册于上海浦东张江高科技园区，是一家拥有自主知识产权的专注于生物医药技术和产品研发的高科技公司。公司拥有超过1500 平米的研发场地和国际一流的先进研发设施，包括药物合成、制剂、分析和中试实验室，配备了齐全的各类仪器设备（包括 60 台合成通风橱，20 台进口高压液相，带 DANI 顶空的进口气相，瑞士万通滴定仪，冷冻干燥机，渗透压仪，智能微粒检测仪，溶出仪，十铳压片机，变频湿法制粒机，气流粉碎机，流化床制粒包衣机等），具有强大的各种软硬件设施和雄厚的资金支持，从中间体到原料药（API）、分析方法开发和制剂的研究，到新药证书申报等各个领域都具有丰富的经验。公司管理和研发
8、团队由在海外留学工作并在业内具有丰富经验的高级专家组成，拥有一支强大稳定的研发队伍，研发人员中博士、硕士比例超过 70%。公司致力于推进一线药物产业化和创新药物研发，与国内外许多著名药企和研究机构开展了广泛的项目合作，同时也积极与国际医药大公司合作推进新药研发业务，大力发展药物研发生产的高端技术工艺，努力开拓国内外市场，提高公司在全球化竞争中的能力。目前，我们的业务范围已经涵盖了研发、生产、注册、销售的整个药品价值链。公司专注于研制开发全球卓越药品，覆盖心脑血管、抗肿瘤、抗生素、抗病毒、神经系统、糖尿病、呼吸系统、泌尿系统等主要领域，凭借公司管理研发团队对药物市场的深度了解和把握，运用自主的药
9、物研发技术和制剂配方工艺，开发出具有良好市场盈利前景的产品。目前公司已经和数家大型制药企业达成协议，确立了长期战略合作关系。公司始终坚持以人为本，以技术为核心，以质量为基石的理念，依托在新药开发、制药工程、生物技术和医药市场等方面的丰富经验，专注于药物创新，致力于把公司打造成为中国药物研发及技术服务的领先供应商，携手广大同行共同打造制药行业美好的明天！专业团队服务于中国制药产品及服务 产品及服务 上海博悦生物科技有限公司 网址： 上海徐汇区华泾路 1305 弄 10 号 B 座 6F 电话：021-60740016 传真：021-60740058 6 专业团队服务于中国制药7 产品及服务 一、
10、国内医药市场背景产品及服务 一、国内医药市场背景 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，一、二、三产业为一体的产业。其主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药机械、药用包装材料及医药商业。在 2011 年，国内医药产值已经超过 1.5 万亿。而同期，生产化学药品的中国药企已达 5000 家，其中很多的药企仍然处于老技术，旧技术，差技术的时代，在新版GMP出台的今天，没有好的产品线，基本上是在宣判一个药企的“死刑”。在此前提下，很多药企现在瞄准了仿制药市场，鉴于其对应申报相对简单且相对于
11、一类等新药审批过程快的特点，造就了药企出门找项目的时代。而对于医药的申报及生产，其涉及到的是一个较为庞大的系统工程，许多年前这些核心的技术仍然是掌握在一些大型药企或者药物研究所手里，这也促使小的企业根本无法寻求到合适的技术来源。同时，一些大的药企，其研发实力也不是“包治百病”，全部通吃的，碰到相对于的技术壁垒等情况，其仍然也迫切希望有一些好的研发企业可以提供优质的技术服务。博悦就是其中之一，现阶段的博悦主攻方向仍然为新药、仿制药的研发及申报环节。在未进入生产等相关环节前，其技术资源相对是开放的，加上强大的研发实力，也为博悦带来相当可观的订单。二、博悦的产品线二、博悦的产品线 作为一家好的药物研
12、发企业，单单只是一个方面的特长肯定不能占领市场高地，所以，博悦人本着“世上无难事，只要肯攀登”的精神，将产品线涉及到抗肿瘤类、抗心血管类、抗病毒类、抗生素类、精神类、糖尿病类、消化类、泌尿类和骨骼肌肉类等几乎可以涵盖市场需求的领域。剂型上也涵盖了片剂、胶囊剂、粉针剂、大输液、混悬液、丸剂等日常常见剂型。下面简单介绍下博悦已研发及在研产品：专业团队服务于中国制药8 疾病分类项目名称适应症剂型注册分类化合物专利（到期日）疾病分类项目名称适应症剂型注册分类化合物专利（到期日）替格瑞洛 Ticagrelor抗血栓，减少心血管死亡和心脏病发作 薄膜衣片3+62019/12/2普拉格雷 Prasugrel
13、新一代强效抗血小板药薄膜衣片3+32012/9/9(2021)复方氯吡格雷阿司匹林 预防急性冠状动脉综合征片剂32017/2/17长春西汀 Vinpocetine改善脑梗塞、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。注射剂6+6无中国化合物专利依折麦布 Ezetimibe高胆固醇症普通片3+62014/9/14复方依折麦布辛伐他汀 用于降低胆固醇及降低血脂普通片6无主要专利达比加群酯Dabigatran Etexilate抗凝血，新型的直接凝血酶抑制剂胶囊3+32018/2/16阿齐沙坦 Azilsartan高血压普通片3+32013/1/1阿哌沙班 Apixaban抗凝血剂普通片3+320
14、22/9/17利伐沙班 Rivaroxaban抗静脉血栓薄膜衣片3+62020/12/11依度沙班 Edoxaban抗静脉血栓普通片3+32022/6/20维格列汀 Vildagliptin型糖尿病普通片3+62019/12/9西格列汀 Sitagliptin型糖尿病薄膜衣片3+62022/7/5阿格列汀 Alogliptin型糖尿病普通片3+3化合物专利原案无效沙格列汀 Saxagliptin型糖尿病普通片3+62021/3/5阿瑞匹坦 Aprepitant预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐胶囊3+32014/12/13达沙替尼 Dasatinib慢性骨髓性白血病薄膜衣片3+6化合物专利原
15、案无效舒尼替尼 Sunitinib胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌等胶囊3+62021/2/15厄洛替尼 Erlotinib非小细胞肺癌、胰腺癌薄膜衣片3+62016/3/28吉非替尼 Gefitinib非小细胞肺癌薄膜衣片3+62016/4/23硼替佐米 Bortezomib多发性骨髓瘤、外套细胞淋巴瘤冻干粉3+62015/10/2福沙匹坦 Fosaprepitant预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐冻干粉3+32015/2/28索拉非尼 Sorafenib肝细胞癌及晚期肾细胞癌薄膜衣片3+62020/1/12瑞格非尼 Regorafenib转移性结肠直肠癌片剂3+32020/1/12拉帕替尼L
16、apatinib晚期或转移性乳腺癌普通片3+32019/1/8心脑血管类抗肿瘤类糖尿病类心脑血管类抗肿瘤类糖尿病类 专业团队服务于中国制药9 替诺福韦二吡呋酯Tenofovir Disoproxil用于治疗乙肝和艾滋病感染薄膜衣片3+62017/7/25替比夫定 Telbivudine乙肝薄膜衣片 口服液6+6无中国化合物专利特拉匹韦 Telaprevir丙肝薄膜衣片3+32021/8/31博赛泼维 Boceprevir丙肝胶囊3+32021/7/19利奈唑胺 Linezolid治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染片剂 注射液3+62014/8/16莫西沙星 Moxifloxacin上呼吸道和下
17、呼吸道感染薄膜衣片 注射液 滴眼液3+62013/1/9替加环素 Tigecycline皮肤感染或者复杂腹内感染冻干粉3+6无中国化合物专利头孢洛林 Ceftaroline（第五代抗生素）社区获得性肺炎及急性细菌性皮肤感染无菌粉3+32018/12/17贝西沙星 Tobesifloxacin细菌性结膜炎滴眼液3+3无中国化合物专利瑞伐拉赞 Revaprazan十二指肠溃疡、胃溃疡等普通片3+32015/8/10右旋雷贝拉唑Dexrabeprazole各种消化道疾病，尤其是消化性溃疡肠溶片,粉针3+3无中国化合物专利埃索美拉唑镁Esomeprazole胃食管反流性疾病、消化性溃疡肠溶片3+620
18、14/5/27(2018)埃索美拉唑钠Esomeprazole Sodium糜烂性反流性食管炎消化性溃疡冻干粉6+62014/5/27阿戈美拉汀 Agomelatine抑郁症薄膜衣片3+6无中国化合物专利维拉佐酮 Vilazodone成人重度抑郁症普通片3+32014/9/27双丙戊酸钠缓释片Sodium Valproate癫痫缓释片(德巴金)6+6无中国化合物专利拉莫三嗪 Lamotrigine癫痫、双向情感障碍普通片 咀嚼片口崩片6+6无中国化合物专利托吡酯 Topiramate癫痫薄膜衣片 胶囊6+6无中国化合物专利帕利哌酮缓释片Paliperidone精神分裂症缓释片 注射液3+6无中
19、国化合物专利喹硫平缓释片 Quetiapine精神分裂症缓释片5无中国化合物专利瑞替加滨 Retigabine癫痫片剂3+3无中国化合物专利顺苯磺阿曲库铵Cisatracurium作为全麻的辅助用药或在重症监护病房起镇静作用注射液6+6无中国化合物专利索利那新 Solifenacin膀胱过度活动症薄膜衣片3+62015/12/27咪达那新 Imidafenacin膀胱过度活动症薄膜衣片口腔崩解片3+32014/12/1非索罗定 Fesoterodine膀胱过度活动症缓释片3+32019/5/11坦洛新 Tamsulosin前列腺增生所致的异常排尿症状缓释胶囊口崩缓释片6+6无中国化合物专利拉索
20、昔芬 lasofoxifene绝经后骨质疏松症薄膜衣片3+32016/1/8巴多昔芬 Bazedoxifen绝经后骨质疏松症薄膜衣片3+32017/4/18托法替尼facitinib中至重度活动性类风湿关节炎片剂3+32020/11/23萘普生埃索美拉唑复方骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、胃溃疡缓释片3组合物专利在审泌尿系统精神类消化道类抗病毒类骨骼肌肉类抗生素类泌尿系统精神类消化道类抗病毒类骨骼肌肉类抗生素类 专业团队服务于中国制药10 上表不包括（或包括部分）博悦已经转让的产品和技术，其具体包括以下品种：恩替卡韦原料及片剂、莫西沙星原料药片剂及大输液、替加环素原料药及冻干粉、盐酸坦
21、洛新原料及缓释胶囊、阿托伐他汀钙原料及片剂、依普利酮原料药及片剂、帕珠沙星原料药、利奈唑胺原料药片剂及大输液、卡培他滨原料药及片剂、托吡酯原料药及片剂、吉非替尼原料药及片剂、阿瑞匹坦原料药及冻干粉针、达沙替尼原料药及片剂、硼替佐米原料药及冻干粉针剂；盐酸洛拉曲克原料药及制剂、米力农原料药及注射液、莫西沙星滴眼液、头孢地嗪钠原料药及粉针、盐酸头孢吡肟原料及粉针、头孢唑肟钠原料及粉针、盐酸头孢替胺原料及粉针、注射用埃索美拉唑钠及原料、比卡鲁胺原料及片剂、阿戈美拉汀原料药及片剂、丙戊酸原料药及丙戊酸钠缓释片、门冬氨酸鸟氨酸原料药及水针剂、依折麦布原料药及片剂、依折麦布辛伐他汀复方胶囊、拉莫三嗪原料及
22、片剂、富马酸替诺福韦二吡呋酯、维格列汀原料及片、右旋雷贝拉唑钠原料及肠溶片、替比夫定原料及片、甲苯磺酸索拉非尼原料及片、顺苯磺阿曲库铵原料及注射剂、替卡格雷原料药及制剂、特拉匹韦原料药及制剂等。三、博悦的服务三、博悦的服务 有了好的产品线，我们知道一个药物的申报和生产是一个复杂的团队过程，博悦作为技术的提供商和服务上，如何去为企业服务，这个我们重点关心的。下面就整个公司内部团队，向大家做个介绍。之前我们提到的博悦是一站式药物申报生产服务，那么概括说可以用这样例子：某个药企，其想要引进一个新品种或者我们向其推荐新品种，而药企本事不具备研发能力，那么我们就从项目立项先开始。第一步：调研部第一步：调
23、研部前期准备的基石前期准备的基石 一个产品，在从选题开始的时候，就是一个很关键的过程。药品太老，没有市场竞争力，药物太新，准备周期太长，产品在国内的市场前景如何，这些都是需要调研部门去考虑的，下面我们拿一个乙肝类药物来举例子。乙肝，作为中国肝脏类疾病的第一杀手，其在中国的患病人群之高，是国人都很清楚的事实，但是出于专业的角度，我们如何分析替诺福韦酯产品，适不适合药企去申报、生产呢？我们会给客户提供以下简要的调研报告：专业团队服务于中国制药替诺福韦酯 替诺福韦酯 中文名称 富马酸替诺福韦二吡呋酯 英文名称 Tenofovir disoproxil fumarate商品名称 Viread 韦瑞德
24、原研公司 美国 Gilead Sciences 公司 剂型与规格 片剂：300 mg 首次上市国家与时间 2001 美国 拟 申 报 注册类别 原料：3.1 类 制剂：6 类 CAS 号 201341-05-1 化合物首次公开文献及时间 US 5922695 1997 结构式 适应症 用于治疗 HIV、HBV 感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于 HIV-1感染、乙肝的治疗。用法用量 口服每日 1 次，每次 300mg,与食物同服。知识产权分析 原研化合物专利：原研化合物专利：US 5922695 申请日：1997-07-25 到期日：2017-7-25 WO 9804569 申请日：1997
25、-07-25 到期日：2017-7-25 对应的中国化合物专利：对应的中国化合物专利：发明 核苷酸类似物-97197460.8 有权 申请人：吉里德科学公司-申请日：1997-07-25 其他专利其他专利：发明 含核苷酸类似物的组合物及其合成方法-98807435.4 有权 申请人：吉里德科学公司-申请日：1998-07-23 发明 含核苷酸类似物的组合物及其合成方法-200510099916.8 有权 申请人：吉里德科学公司-申请日：1998-07-23 发明 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法-200480002190.5 审中 申请人：吉里德科学公司-申请日：2004-01-13 用药成本
26、 最小单位价格（注明价格来源）每次服药成本 11 专业团队服务于中国制药12 300mg/片=25 美元 25$国内申报注册情况 申报注册情况申报注册情况：目前按 6 类申报的有两家，江苏正大天晴药业 批准临床 安徽贝克生物制药 在审评 国产生产批件：国产生产批件：无无 进口生产批件：进口生产批件：1 家家 医保情况 无 国内外上市情况 于 2001 年 1 月获得美国批准，并于同年 11 月上市。随后陆续在多个国家上市。2008 年进入我国。市场销售情况分析 根据南方所 16 医院 16 城市抽样医院销售数据：无 国外：2010 年其单方制剂全球销售额为 7.3 亿美元，2009 年为 6.
27、8 亿美元。合成方法 化学合成 药理毒理资料综述 药理：药理：本品是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗 HIV-1 的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入 DNA 中终止 DNA 链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。在体外，本品对野生型 HIV-1 的 IC50 为 1.6 微摩尔，对 HIV-2 为4.9 微摩尔，对 HBV 为 1.1 微摩尔。药代动力学：药代动力学：替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺
28、福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后 12h 内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约 40。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为 10h，可1 天给药 1 次。由于该药不经 CYP450 酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约 7080以原形经尿液排出体外。相关临床资在一项有 186 例 HIV-1 感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或本品 3 专业团队服务于中国制药13 料 种剂量(75、150 或 300 毫克
29、)中的一种，联合其它抗逆转录病毒药物，用药 2448 周。24 周时血浆 HIV-1RNA 水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高 0.02，而本品治疗组减低 0.58。且反应一直持续着，至 48 周时本品组较基础值的变化为减低 0.62。在另一项 550 例病人参与的研究中，病人平均基础血浆 HIV-1RNA水平对数值为 3.4 拷贝/毫升，平均基础 CD4 细胞计数为 427/毫升。研究中病人接受安慰剂或本品 245 毫克，用药 24 周。24 周时，前一指标安慰剂组和本品治疗组分别下降 0.03 拷贝/毫升和 0.61 拷贝/毫升。CD4细胞计数的加权时间平均值亦较基础值有
30、显著变化，本品组上升 13/毫升，而安慰剂组下降 11/毫升。此外，在 24 周时，本品组 45%的病人的病毒负荷低于可检测阈，而安慰剂组为 13%。主要竞争品种及其上市情况 拉米夫定拉米夫定：过抑制 HBV 过程中必需的酶HBV 聚合酶，有效阻止病毒的合成和复制，适用于 HBV 活动性复制的慢乙肝成年病人（16 岁以上）。拉米夫定起效非常快，HBV-DNA 下降幅度大，阴转率高，适应范围广，毒副作用低，只需每天口服一粒，较干扰素大为方便。但随着用药时间的延长，患者发生病毒变异的比例增高，第一年为 14%，第二年这个数字为 38%；第三年为 49%；第四年变为 66%。高变异率限制了拉米夫定的
31、长期应用。有些病人在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。阿德福韦酯阿德福韦酯：它在抗病毒能力方面并不比拉米夫定强，这体现在其抗病毒速度没有拉米夫定快，起效时间慢，而且抗病毒的强度不够高。阿德福韦同样会产生耐药，但出现的机会比拉米夫定更小，出现耐药病毒变异的时间也更晚一些。且阿德福韦酯还会导致肾功能的损害。一般用作二线用药，和拉米夫定配伍使用。恩替卡韦：恩替卡韦：体内、外研究均证实其抗病毒活性比拉米夫定有更强、更快的抗乙肝病毒活性，并且耐药突变的发生率显著低于拉米夫定。恩替卡韦以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力而笑傲于抗乙肝药市场。专业团队服务于中国制药14 适应
32、症用药现状分析 HBV 的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭 HBV 的药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因其具有迅速抑制 HBV 复制，降低病毒载量，促进 HbeAg 血清转换，改善肝组织炎症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗 HBV 的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类 HIV 感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为 25%，四年后高达 80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦
33、酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过 30mg，限制了杀毒效能。根据目前的临床数据，使用核苷类药物初治的患者，拉米夫定和阿德福韦酯 5 年的耐药率分别为 80%和 29%；替比夫定用于 e 抗原阳性患者和 e 抗原阴性患者两年的耐药发生率分别为 21.6%和 8.6%；恩替卡韦的耐药发生率是目前临床上所有药物中最低的，其初治患者使用 5 年的耐药发生率仅为 1.2%，而且其抑制病毒复制能力也最强。目前市场上最抢眼的品种就是恩替卡韦，其优良的疗效和极低的耐药率使其成为抗乙肝病毒的头号品种。而替诺福韦酯以前曾用于治疗艾滋病，2008 年，吉利德公司才向欧洲和美国提交了该药物用于治疗乙肝的新适应症
34、申请。相关临床试验表明，其具有优秀的抗病毒能力，且较拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦都有更好的费用效能，是乙肝药物市场上一颗冉冉升起的新星！五种药物治疗乙肝病毒的疗效比较五种药物治疗乙肝病毒的疗效比较 治疗组（组数）HBV DNA300 copy/ml的患者百分比（95%CI）HbeAg 血清学转换的患者百分比（95%CI）替诺福韦酯（1）93.7 26.7 恩替卡韦（3）73.1 23.9 替比夫定（4）62.9 25.7 替比夫定+拉米夫定（1）53.3 13.5 专业团队服务于中国制药15 阿德福韦酯（4）48.8 22.1 拉米夫定（9）38.4 23.5 阿德福韦酯+拉米夫定（1）37
35、.5 28.1 安慰剂 7.1 10.7 国内外同类品种研发情况 Clevudine：该化合物是非西他滨（fiacitabine）的代谢物。1998 年 2 月美国三角制药公司从韩国的 Bukwang 公司购买了除韩国外的世界其他国家和地区的授权。1999 年 6 月，三角制药公司又将该产品美国以外的其他国家的开发与商业权转让给雅培公司。Clevudine 是第一个对HBV 有活性的胸腺嘧啶类似物，对 EBV 病毒也有很好的抗病毒活性。是对两种病毒都有活性的第一个 L-胸腺嘧啶类似物。立项目的与依据及本品的优劣势分析 乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。
36、根据 2002 年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg 的流行率为 9.09，即约有 1.2 亿人携带 HBV，其中慢性乙肝患者约 3000 多万。我国每年有 30 万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的 5 年病死率分别为 0-2、14-20和 70-86。富马酸替诺福韦酯属于核苷类抗病毒药物，通过抑制 HBV DNA 聚合酶发挥作用。曾被用于艾滋病的治疗。美国和欧洲已经批准用于成人慢性乙型肝炎的治疗。最近一项期双盲随机对照试验比较了替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效。结果，替诺福韦酯 300mg po qd（口服、一天一次）与阿德
37、福韦酯 10mg po qd 治疗 48 周，在 HBeAg阳性患者，其 HBV DNA 转阴率分别为 76%与 13%；在 HBeAg 阴性患者，其 HBV DNA 转阴率分别为 93%与 63%。没有发现对替诺福韦酯耐药相关的 HBV 表型变异，替诺福韦酯不良事件的发生率接近于阿德福韦酯。研究者认为，替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效相似于拉米夫定，但耐药的发生率非常低。专业团队服务于中国制药16 推荐建议：替诺福韦酯对于乙肝的治疗具有十分积极的作用，其疗效比阿德福韦酯好，但毒性却更低，耐药率也更低，在目前治疗乙肝的药物中具有最好的费用效能。而且它是经美国 FDA 和欧盟 EDMA 批准既可
38、用于 HIV 感染又可用于 HBV 感染的少数药物之一，因此又是 HIV/HBV 合并感染重要的治疗药物。目前替诺福韦酯是广为看好的品种，建议立项！从上述的简要调研报告上我们可以看出：替诺福韦酯项目还是很适合国内药企去进行立项生产的。加之药企本身的未来定位，有药企对此项目感兴趣，签订合同后，我们进入实质的研发阶段。第二步：原料药的合成第二步：原料药的合成 首先是原料药的定义：指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。从定义中我们可以看出，要想做好一个药，第一步是做好原料药的生产，因为一个药物发挥作用的就是其核心的原料药起的药理作用，原料药做不好，就谈不上制剂的生产。鉴于博悦主要是化药为
39、主，所以，实验室的原料药小试和中试就显得至关重要。原料药的研究包括：目标化合物的合成、生产工艺的优化、有关物质（杂质）的研究等方面。第一点：把目标化合物的合成路线打通。譬如上述我们提到的替诺福韦酯片，其核心是一个 CAS 为 201341-05-1 的化合物，结构也是可查的，那么我们就要从最开始的原料（合成原料药需要的最经济实惠的初级化学品）进行。通过化学方法，将原料合成为目标化合物原料药。这个过程是最重要的一步得到所需要产品。第二点：生产工艺的优化。药物的生产，不是简单的得到需要的化合物，其要考虑到成本、收率、能耗、污染等等方面的因素，那么如何以最优的方式得到目标产品，其接下来所做的就是一遍
40、又一遍的工艺优化结果。期间可能还会涉及到改变生产方法方式的问题，但是这些都是为了以最小的代价得到最好的产品。第三点：有关物质的研究。对于一个仿制药，国家规定其采用原研产品的质量标准，且不低于原研产品。通俗点说：原研产品纯度为 99%，那么仿制药只能 专业团队服务于中国制药高于 99%，不能低于 99%。只是原料药达标就可以了嘛？还不是那么简单，这当中就有一项工作就是有关物质的研究。药品由于生产过程中，其伴随着大量的杂质、异构体等，所以导致一个原料药其包含的不仅是目标化合物。那么为什么要去研究有关物质呢？国家对于仿制药的标准中不低于原研药质量的含义全部的理解可以是：目标产物不小于等于原研产品，有
41、关物质要不大于原研产品。举个例子：A 药品中核心化合物含量 99%，有 4 个杂质，且每个杂质含量均为0.25%。那么合格的仿制药是什么？核心化合物含量大于 99%，不超过 4 个杂质，且仿制药的杂质必须和原研杂质一样，只能少不能多。且每一个杂质含量不能超过原研的每一个杂质含量（单杂含量）。这当中就需要把每一个杂质都合成出来，然后用分析方法来比对其含量是否超过原研所要求的单杂含量。可以说，有关物质的研究，也是对原料药合格与否的一个重要鉴定方法。原料药的纠结在整个药品中起着关键的作用，如果原料药不合格，所有的后续工作都无法开展。所以，博悦很重视合成部门的管理，鉴于合成是需要经验和创新相结合的部门
42、，博悦始终坚持一大带两小的原则一个经验丰富的合成人员，带领两个创新意识很强的年轻人员。保证稳的基础上更多加入创新和效率。公司在华泾基地，共设置三个合成实验室和一个合成中试实验室，可以提高64 个带有先进通风系统的小试实验通风橱和一个可以放大只 50 公斤和一个 200公斤的中试实验室。在小试和中试合格的情况下，博悦还会和药企合作在 GMP条件下进行大生产的实验，以达到申报和最终生产所需。高效和稳定一直是合成部门秉承的原则，一般药物原料药的研发周期会大于半年，而博悦在原料药上的研发能力，一般能将原料药研发周期缩短至一个月至三个月，大大节约了宝贵的申报时间。图图 2.1 合成一部 合成一部 图图
43、2.2 合成二部 合成二部 17 专业团队服务于中国制药图 2.1 和图 2.2 为博悦小试实验室一瞥，其承担着化合物合成以及有关物质的研究的重任，同时为中试的工艺优化提供前期的技术支持和帮助。博悦在完成任务的同时，更多的考虑环境的保护，所有的实验废料都有专业的三废处理公司进行处理。图图 2.3 合成中试研究室 合成中试研究室 图 2.3 展示的是中试研究室更好的为大生产护航。化药原料药研发过程中，小试到中试，中试到大生产都存在一定的差距，没有优秀稳定的生产工艺，在大生产过程中很容易出现较大的问题。博悦更多的为客户考虑，思人所未思，扎实的将中试做到可以符合客户要求且可以保证大生产无差错的工艺。
44、博悦自公司成立以来，尚未出现原料药交接出现问题，这是博悦的骄傲，也是博悦将贯彻执行的理念。第三步：制剂的研究第三步：制剂的研究 既然原料药已经被合成出来了，那么就可以进入下一个重要的环节制剂的研究，通俗点说就是把原料药做成可以服用的制剂产品。那么这时候就需要制剂部门的介入。制剂首先需要解决的就是制剂处方的筛选。何为制剂处方的筛选？我们知道一个药品其有效成分一般会在毫克级别左右，而一个药品的质量会高很多，这就是因为将原料药放入相对应的辅料之中，从而达到可以有效地食用。而制剂的处方筛选，也不是简单的将制剂辅料（包括淀粉、蔗糖等）和原料药的混合，这当中就牵扯到一个关键问题药物要在特定位置时间发挥它的
45、做大作用。药物被人体食用后，进入身体后有一个缓释和吸收的过程，这样制剂处方的筛选就显得十分重要。如何保证一个药品被食用后达到和原研一样的药代作用，这就需要符合标准的辅料的搭配。当然这只是制剂工作的第一步。18 专业团队服务于中国制药在制剂处方筛选的过程中，还要结合溶出度仪的帮助，来随时观察药物在模拟身体吸收过程中药品溶出的情况，这也为制剂处方筛选提供“眼睛”的作用。那么制剂处方筛选完成就是研发完成了嘛？其实不是，这当中就有一个关键的实验稳定性研究。一个药物，不是从其生产出那一刻那么简单，因为需要保存，那么如何检验一个药物的稳定情况？其保质期为多久？那么就需要进行稳定性实验。其包括破坏性实验（加
46、速实验）在比一般情况下更恶劣的环境，进行破坏性实验，检验其在极端情况下保质期。还有一个实验则是需要更多的时间长期实验，让药物成品在日常环境中，至少保存半年以上，然后考场其药物变化情况。这一切都需要制剂工作者的辛苦研究。图图 2.4 制剂一部片剂研究室 制剂一部片剂研究室 图图 2.5 制剂二部药理研究室 制剂二部药理研究室 图 2.4 展示的是片剂及胶囊包衣机的实验车间。我们日常生活中，接触最多的可能就是片剂和胶囊剂。博悦一直重视片剂和胶囊剂的研发，确保日常用药研发的零失误。图 2.5 展示的是之前所提到的溶出仪其最先的给予制剂研究员制剂是否合格的标准。图图 2.6 冻干机 冻干机粉针剂研究粉
47、针剂研究 19 专业团队服务于中国制药图 2.6 展示的是粉针剂研究的实验设备冻干机。在打点滴和大输液过程中，经常会用粉针剂，其是将原料药经过一定的低温杀菌将其制成粉针剂。粉针剂的研究博悦一直很重视且谨慎，因为粉针剂是通过输液直接进入动脉或者肌肉，一丁点的疏忽，都会酿成很大的医疗事故。对此，博悦对任何剂型始终秉承要不不做，要做一定做最好的原则。图图 2.7 稳定性研究室 图 稳定性研究室 图 2.8 包装研究室 包装研究室 图 2.7 展示的是稳定性研究室情况，图 2.8 展示的是更多的制剂研究者工作使用的仪器。第四步：分析研究第四步：分析研究 我们看似很顺利的将一个药品从原料到原料药再到制剂
48、这个过程很简单顺利，那是因为我们忽略了一个重要的环境分析研究。何为分析研究，笼统的说其涵盖了所有的药品研发过程。为什么这么说？因为在药物研发过程中，始终需要一个眼睛分析。做出一个原料药需要检测是否合格，这个需要分析；制剂的含量合格与否，需要分析；稳定性破坏性实验后的产品情况如何，需要分析。这时候我们发现：分析像一双眼睛一样，一直为合成、制剂保驾护航。分析有以下几个重要的任务：分析方法学建立、质量控制、一致性研究等。首先是分析方法学的建立，对于一个化合物，如何证明其就是我们所需要的目标产物，这个是通过肉眼和经验无法判断的。这个时候就需要分析设备的介入才可以实验，我们需要去建立一个可以证明我们所需
49、的化合物就是目标化合物的检测标准，同时还是证明目标化合物达到申报所需要达到的要求这个就是质量标准。这个是检测所有药品合格的第一步。也是最难最关键的一个步骤。其次是质量控制，对于一个药品，其含量和有关物质是否达标，是需要从原料开始就要进行跟踪的。在每一个中间体得到时候，都需要分析设备对其进行分20 专业团队服务于中国制药析，来检测其是否适合继续进行下一步反正。如果没有分析部门的介入，盲目的进行，可能最终得到的产品和目标化合物有着较大的差距。还有一项考察至关重要的一点就是一致性研究。国家药监局在新版GMP 规范中，也特别提示到“加强对仿制药一致性研究的审核力度”。也就是必须是原料药和有关物质都不低
50、于原研药的标准，才算合格产品。有的时候，可能很多项指标都达标，但是一个单杂超标，就需要继续的对原料药进行修饰甚至推倒之前方法重新建立。同时在后期的长期实验和破坏性实验中，对药品长期的跟踪监测，都是需要分析部门的配合。所以也就是说：分析部门是所有部门的眼睛，直接告诉每一个合成或者制剂研究者其所建立的方法是否合理，是否达标。从上述我们可以看出，分析在化药新药、仿制药中起着至关重要不可替代的作用，一个研发企业分析的实力，对公司的效率有着很大的作用。博悦自成立以来，在分析部门投入超过 1000 万元，公司拥有 16 台全进口液相色谱仪，一台全进口 LCMS 以及两台国产液相和配备 DANI 顶空的进口
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