低氧诱导因子-1α在糖尿病肾病中作用机制的研究进展.pdf

1、 年 月第 卷 第 期基础医学与临床 收稿日期：修回日期：基金项目：北京大学第三医院临床重点项目（）；北京大学第三医院人才孵育基金（）通信作者（）：文章编号：（）短篇综述低氧诱导因子 在糖尿病肾病中作用机制的研究进展张雅慧，白 琼北京大学第三医院 肾内科，北京 摘要：低氧诱导因子（）是一种核转录因子。在高糖低氧条件下，表达增加，诱导其下游靶基因、和 的表达，通过影响血管生成、细胞外基质沉积、铁代谢及线粒体自噬参与糖尿病肾病（）的发生发展。此外，通过促进细胞因子的产生，参与 炎性反应并导致肾脏纤维化。关键词：低氧诱导因子；糖尿病肾病；发病机制中图分类号：文献标志码：，：（），（），：；糖尿病肾病

2、（，）是糖尿病常见的微血管并发症，是导致终末期肾衰竭的主要原因。随着全球糖尿病患病率大幅上升，成为全球面临的重要公共卫生问题。的发病机制复杂，确切机制未明。近年来，有关 发病机制的研究不断深入，低氧诱导因子（，）在其中发挥的作用是近年的研究热点。本文就 在 发病机制中的作用进行综述，为后续研究提供参考和思路。的生物学功能 是由 和 两个亚单位组成的异二聚体，只有 和 两个亚单位聚合后才能发挥转录因子的作用。亚基是 的结构性亚基，在细胞内的表达水平相对稳定。是 的张雅慧 低氧诱导因子 在糖尿病肾病中作用机制的研究进展功能性亚基，在常氧条件下，亚基在不断合成的同时，又不断经泛素蛋白酶小体途径水解，

3、一般很少检测到。低氧条件下，降解受阻，细胞浆内积聚增多，向细胞核内转移，与 结合成 分子。在低氧条件下 表达增高并诱导多种靶基因表达，从而调节细胞增殖、血管新生和重构、细胞调亡、能量代谢以及铁转运等。在 中的变化和作用肾脏中 表达水平存在组织差异性，高糖促进人系膜细胞中 的表达及活性，诱导肾小球硬化；但高糖抑制人近端肾小管 细胞 的稳定和功能，激活 能够减少 的肾小管间质损伤。但有相反观点认为，低氧高糖状态下，细胞中 表达上调使肾组织和细胞对纤维化敏感，肾近端小管 的长期激活能够促进肾小管间质纤维化。抑制 能减弱高糖细胞中低氧诱导的纤连蛋白的表达，从而减轻纤维化。参与 的机制在高糖状态下，的活

4、性及表达水平发生改变，参与 的发生发展，可能涉及以下机制。通路血管内皮生长因子（，）是 下游靶基因调控表达的分子之一。在低氧条件下，稳定性增强，并获得反式激活活性，激活的 易位到细胞核，与 结合形成异二聚体，与低氧反应元件（，）结合，诱导下游靶基因 的转录。在肾小球处，足细胞分泌，逆流通过滤过屏障后作用于肾小球内皮细胞（，）；在肾小管处，肾小管上皮细胞（，）也能分泌 作用于自身。与、表面的 结合，激活通路下游的效应蛋白活化，进一步触发下游的 信号、信号通路、依赖的 通路等，促进血管内皮细胞的增殖和新生血管生成。信号通路也被证明参与细胞外基质（，）的调节。转录抑制能够增加 诱导的异常 生成，稳定

5、的 蛋白表达可能在一定程度上通过蛋白磷酸酶 的活性负调控 诱导的 生成。高糖通过改变 的稳定性及活性，影响肾组织细胞中 的转录。同时，高血糖和晚期糖基化终末产物通过降低 上 的表达，导致 对 的反应性降低。的生物学效应降低损害内皮修复功能并减弱血管生成能力，使细胞外基质表达增加。内皮修复功能损害、细胞外基质蛋白质积累在 的发生发展中起关键作用。内皮修复功能损害及毛细血管生成减少会影响血液供氧，导致肾组织细胞凋亡和成纤维细胞激活，增加细胞外基质的产生，细胞外基质沉积导致肾小球基底膜增厚和肾小管间质基质增多，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。细胞实验中，高糖抑制近端肾小管 细胞的 反应，导致

6、产生减少，促进肾小管间质纤维化。此外，在高糖低氧病理条件下，上游基因的改变也可能参与 通路的调控。微小（，）促进人巨细胞病毒感染的内皮细胞的增殖和迁移，并促进血管生成；介导 通路来调节高糖暴露的大鼠肾小球系 膜 细 胞 的 炎 性 反 应 和 纤 维 化。是的靶基因，可能通过影响 通路在 的血管生成中发挥调节作用，抑制 可上调该通路，促进血管生成，减轻炎性反应。通路血红素加氧酶（，）是一种应激诱导酶，可催化血红素降解为一氧化碳、铁和胆绿素。也是 的下游靶基因之一。在低氧、高糖条件下，高糖低氧上调肾脏细胞中 的表达，作为细胞内的核转录因子，导致下游靶基因 的表达增加。此外，还存在自身的正反馈效应

7、，过度降解血红素，血红素降解产物在细胞内堆积导致铁过载，促进氧化应激和脂质过氧化，增加活性氧自由基的产基础医学与临床 （）生，进一步诱导 表达增加，导致恶性循环的发生。通路表达上调导致下游铁摄取和转运相关基因的表达，造成铁过载，过量的铁通过产生活性氧自由基、脂质过氧化和铁死亡等方式造成肾脏损害，。然而，途径也表现出有利的一面。通过 途径改善 肾小管上皮细胞线粒体功能障碍，限制线粒体依赖性细胞凋亡，通路是介导 肾小管细胞线粒体动力学的关键通路。与线粒体自噬线粒体通过自噬选择性去除线粒体，以维持细胞的线粒体含量并确保质量控制，维持线粒体稳态。线粒体自噬由两种信号通路介导：途径和线粒体自噬受体途径，

8、后者包括 参与的线粒体自噬及 介导的线粒体自噬等。线粒体自噬在 发病机制中具有重要作用，在高糖处理的小鼠肾小管上皮细胞和 患者的肾活检组织中，观察到线粒体自噬水平降低。可在低氧条件下诱导自噬受体介导的线粒体自噬。低氧条件下 与 结合形成，通过直接结合其启动子上的，增强下游靶基因 和 （）的 表达，诱 导 线 粒 体 自 噬。也 与 介导的线粒体自噬有关，已在卵巢颗粒细胞中发现 能够促进 和 的激活，进而促进线粒体自噬；在肝细胞癌的研究中亦发现 可以通过促进 基 因 介 导 的 稳定来调节 和线粒体自噬。在 中，代偿期时低氧上调 表达，通过诱发 介导的线粒体自噬，抑制细胞凋亡和氧自由基产生，发挥

9、保护作用。但持续的高糖低氧环境破坏 稳定，可抑制线粒体自噬。线粒体自噬障碍导致 肾脏中受损线粒体积累，氧自由基和细胞内稳态失衡，促进 进展。与炎性反应炎性反应是 的发生和发展中的重要环节。研究发现 患者或动物模型中促炎基因和纤维化相关基因的表达显著升高，并伴有外周血中炎性细胞因子水平升高。临床试验亦证实非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（，）可以通过抑制炎性反应来延缓 的进展。参与 的炎性反应，与促进多种细胞因子产生导致的免疫反应相关，并过表达多种纤维化相关因子导致肾间质纤维化的发生。在高糖环境下，表达上调促进系膜细胞的炎性反应和纤维化相关细胞因子、内皮素和纤连蛋白的表达，应用（特异性抑制剂）能

10、够促进肾小管上皮细胞中的炎性反应和细胞因子 及 的产生。高剂量的（脯氨酰羟 化 酶 抑 制 剂）可 通 过 激 活 通路促进肾小管间质纤维化。在 的早期阶段，发挥肾脏保护作用，但 的持续激活导致肾脏炎性反应和肾间质纤维化进展的发生。是先天免疫、炎性反应和细胞凋亡相关基因（如、和）的主要调节因子，其与 存在交互作用，低氧条件下 的激活调节 的转录水平，也参与刺激 的表达。问题与展望 是适应低氧反应的主要调节因子，能够调节体内糖代谢过程。高糖水平是影响 及其目标基因转录的另一重要因素。在高糖低氧环境下，的表达水平异常，与 的发生发展密切相关。但目前对于 在 肾脏各组织细胞中的表达水平变化意见不一，

11、还有待后续更多的研究来明确。为重要的核转录因子，其下游靶基因如、表达异常通过影响血管生成、沉积，铁代谢及线粒体自噬参与 的发生发展。但对于 在 发病机制中的作用还有待深入，尚不明确各靶基因的信号通路之间是否存在联系，以及其他 下游靶基因的参与也有待进一步探索。此外，与炎性反应密切相关，但针对 在 炎性反应中的研究较少，相关的具体分子通路也有待进一步研究。张雅慧 低氧诱导因子 在糖尿病肾病中作用机制的研究进展参考文献：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（），：，：，（）（），：，：，：，：，：，：张刘杰，李静，吴博 介导的自噬在心脏疾病中的研究进展 基础医学与临床，：，：，基础医学与临床 （），：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：