对乙酰氨基酚多晶型控制策略研究进展.pdf

1、Vol.54 No.8渊2023冤ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUS

2、TRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.54 No.8渊2023冤ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL IN

3、DUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY对乙酰氨基酚多晶型控制策略研究进展覃鹏1袁刘娅婷1袁蒋成君2渊1.宜

4、昌东阳光生化制药有限公司袁湖北 宜都 443300曰2.浙江科技学院 生物与化学工程学院袁浙江 杭州 310023冤摘要院 对乙酰氨基酚是许多处方和非处方药中最常用的解热镇痛药袁 可用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的高热以及缓解轻至中度的疼痛症状遥 对乙酰氨基酚有 3 种完全确定结构的多晶型物渊玉型尧域型和芋型冤袁以及两种具有未知晶体结构的多晶型渊郁型和吁型冤遥 玉型是最稳定的多晶型物袁但是域型和芋型更易于压片遥选择性地生产域型和芋型对乙酰氨基酚是众多研究追求的目标袁本文总结了溶液结晶尧熔融结晶尧非均匀成核结晶尧超声辅助结晶尧小分子辅助结晶对晶型的调控方法袁并评述了主要优点和缺点遥关键词院 分

5、离曰结晶曰药物曰选择性曰对乙酰氨基酚文章编号院 1006-4184渊2023冤08-0028-05DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2023.08.005精细化工收稿日期院 2023-05-23作者简介：覃鹏(1979要)袁男袁湖北兴山人袁学士袁医药工程师袁主要从事原料药生产管理工作遥E-mail:遥对乙酰氨基酚是许多处方和非处方药中最常用的解热镇痛药之一，是居家必备的药物1。对乙酰氨基酚的分子结构见图 1。图 1对乙酰氨基酚分子结构对乙酰氨基酚有 3 种已知的无水晶型：晶型玉（单斜晶系，Z=1，最稳定的晶体晶型，也是目前用于片剂的晶型）2、晶型域（斜方晶系，Z=1，机

6、械性能更适合片剂生产）3-4和晶型芋（斜方晶系，Z=2，高度亚稳晶型）5-6。尽管晶型域比晶型玉具有溶解度和压片上的优点，但由于晶型 I 容易制备且最稳定，仍然是目前用于商业化的晶型。在这 3 种晶型中，晶型域是所谓的“难以捉摸”的晶型，这种形态很难结晶7。表 1 总结了对乙酰氨基酚 3 种已知多晶型物的最重要的物理化学性质，在水中的溶解度有显著的差异。表 1对乙酰氨基酚多晶型的理化特性晶型熔点/益密度/（g cm-3）在水中的溶解度/（mg mL-1）（298 K）晶型玉晶型域晶型芋1681721541601401431.297（298 K）1.336（298 K）1.337（300 K）1

7、4.430.345.7本文对对乙酰氨基酚的晶型控制策略进行综述，以期为精准制备提供借鉴。1多晶型控制策略1.1溶液结晶Haisa 等3通过缓慢蒸发乙醇首次获得了对乙酰氨基酚域型单晶。Peterson 等8采用高通量系统通过热循环研究对乙酰氨基酚的多晶型。对不28-2023 年第 54 卷第 8 期2023 年第 54 卷第 8 期Tm=168 益172 益1.70 益 135 益2.4.8 7 GPa8 GPa11 GPaTm=154 益 160 益Tm=140 益 143 益70 益 130 益-130 益 53 益53 益55 益Tc=45 益 88 益Tc=50 益 85 益Tg=50

8、益 85 益图 29 种对乙酰氨基酚多晶型的相转化50 益 80 益同浓度的对乙酰氨基酚和 24 种溶剂进行了测试，晶型域仅在 67/33（V/V）的甲醇/甲苯溶液中产生。Mikhailenko9开发了一种复杂的冷却方法制备晶型域。然而，在长期储存后，域型转化为 I 型。差示扫描量热法（DSC）研究表明，储存过程中溶剂介导的多晶型转变的原因是晶体中含有水。M佴ndez Del R侏o 等10通过在管式分批装置中快速冷却对乙酰氨基酚的甲醇溶液而获得了域型。Sudha 等11-12研究了对乙酰氨基酚在不同过饱和度水溶液中的晶型形成规律。发现玉型在低过饱和度下成核，其次是域型，最后是芋型。晶型玉永远

9、存在于溶液中，晶型域仅持续约 15 min，晶型芋仅持续约 8 s。Di Profio 等13在静态膜结晶器中分离出晶型域，静态膜结晶器可以精确控制溶剂蒸发速率。Sudha 等14在凝胶柱的不同区域形成 I 型和域型核。晶型域在凝胶柱的顶部成核，其中由于溶剂的蒸发而产生较高的过饱和度，而 I型在凝胶柱底部成核，此处过饱和度相对较低。Nichols 等15使用域型晶种诱导对乙酰氨基酚的过饱和溶液成核。结晶在低于环境温度（理想情况下低于 5 益）下进行，晶型域向晶型 I 的转化可能会延迟，域型纯度、产率将会提高。Al Zoubi 等16-18以乙醇为结晶溶剂，在体积为 1 L 的大型结晶器中应用了

10、加晶种技术。结果表明，随着搅拌速度和初始浓度的增加，以及冷却温度降低，晶型域的含量增加。还发现晶种添加温度对晶体产量的影响很小，不遵循特定的趋势，但通过降低晶种添加温度，I 型含量显著降低。Sudha 等19通过缓慢蒸发对乙酰氨基酚的饱和水、乙醇和环己酮溶液，发现环己酮溶液中生成对乙酰氨基酚域型，水和乙醇溶液中仅生成 I型。这一结果与环己酮的非质子性质提供的特定溶质-溶剂相互作用有关。Mori 等20通过溶液介导的相变从对乙酰氨基酚的三水合物中分离出晶型域。Nicoud 等21发现用域型作为晶种，不一定只产生域型晶体。还取决于晶型域的生长和二次成核速率之间的比率，以及其他多晶型的生长和一次成核

11、率，晶型域的结晶可能在较低的温度和搅拌速度下得到。1.2熔融结晶在玻璃态下，溶质分子没有明显的扭转、旋转和平移自由度，因此，当温和加热时，可以分离出不太稳定的多晶型，抑制多晶型之间的相互转化。迄今为止，已经发现了 9 种对乙酰氨基酚的无水多晶型，并命名为形式 I 至 IX。其相变见图 2。29-Vol.54 No.8渊2023冤ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJI

12、ANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.54 No.8渊2023冤ZH

13、EJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICA

14、L INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY如图 2 所示，非晶态的对乙酰氨基酚在室温下可以转化为最稳定的晶型玉，50 益85 益转化为晶型芋，而晶型域和芋则可以通过熔融得到晶型玉。晶型芋在-103 益53 益之间可逆转变为晶型 VI，晶型域在高压下转变为晶型郁，并进一步转化为晶型吁。控制熔融的温度可以得到多种多晶型22。Burley 等23首次分离出芋型。首先将样品熔化，冷却以形成玻璃态，温和加热获得晶型芋；N

15、anubolu 等24证实晶型芋仅在覆盖的样品中获得，可能是由于覆盖玻片限制了分子流动，也可能是保护亚稳态晶型不被水影响。实验结果表明，晶型芋在盖玻片下能保持稳定数周，但从盖玻片取出两天后就转变为晶型域。Perrin 等25用玻璃毛细管封装对乙酰氨基酚，多晶型在密封的真空毛细管中非常稳定。1.3非均匀成核结晶当过饱和溶液与外来颗粒接触时，成核的自由能势垒可以显著降低。这种表面催化成核过程通常称为非均相成核。Lang 等26发现某些聚合物的存在诱导对乙酰氨基酚的晶型 I、晶型域。Price等37采用了类似的方法，通过使用合成的交联聚合物作为异核，选择性地产生 I 型和域型对乙酰氨基酚。具有相对非

16、极性侧链的聚合物诱导域型成核，而具有相对极性侧链的聚合物导致形成混晶。Mcclelland 等28使用和频振动光谱（SFG-VS）技术研究了不同聚合物对对乙酰氨基酚选择性结晶的影响。研究发现，当对乙酰氨基酚从过饱和水溶液中结晶时，I 型生长在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面，域型生长在聚甲基丙烯酸乙酯（PEMA）表面。晶体-聚合物界面的 SFG-VS 光谱显示 PMMA C=O 基团和域型之间存在氢键，而PBMA C=O 基和 I 型之间不存在氢键29。Delmas等30使用胶体模板诱导对乙酰氨基酚域型结晶。在胶体模板表面快速冷却可获得晶型域，通过缓慢冷却则得到晶型 I。Sudha 等31研究

17、了聚丙烯、聚酰胺和聚氯乙烯对对乙酰氨基苯酚晶型的影响。研究表明，聚合物表面的官能团和溶液的过饱和度是控制多晶型选择的两个最重要因素。Ehmann 等32研究了温度的影响，晶型域在 298 K获取，晶型芋在 383 K 获取。1.4超声辅助结晶在高度过饱和的溶液中，超声波诱导得到乙酰氨基酚晶型域33-35。超声辐射引起的空化效应，在空化气泡附近产生局部高浓度区域提高了成核速率，诱导了动力学控制的晶型域。1.5小分子辅助结晶Yeh 等36通过用 4 种添加剂（己二酸、富马酸、草酸和琥珀酸）对对乙酰氨基酚的晶型选择性进行调控。发现添加的添加剂越多，形成对乙酰氨基酚晶型域的可能性越高。在大规模结晶中，

18、以 150 mL/min 的流速将 44 mg/mL 对乙酰氨基酚在 50 wt%富马酸水溶液中连续结晶，可大量制备对乙酰氨基酚晶型域。2总结与展望随着对乙酰氨基酚在各种非处方药中的广泛使用，人们对快速、简单和廉价制备对乙酰氨基酚片剂的方法越来越感兴趣。希望生产对乙酰氨基酚晶型域或芋替代市售晶型 I。然而，仅当晶型域的生长和二次成核速率超过晶型 I 的生长和一次成核率时，才能大量产生晶型域。此外，添加剂也被用作模板分子也可以诱导产生晶型域。获得晶型域的关键是对结晶过程中成核的控制。参考文献：1 CRIGHTON A J,MCCANN C T,TODD E J,et al.Safe useof

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37、ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.54 No.8渊2023冤ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUS

38、TRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CH

39、EMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY30 DELMAS T,SHAH U V,ROBERTS M M,et al.Crystalli鄄sation of the orthorhombic form of acetaminophen:Com鄄bined effect of surface topography and chemistryJ.PowderTechnology,2013,236:24-29.31 SUDHA C,NANDHINI R,SRINIVASAN K.Polymer-in鄄duc

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43、c鄄etamol with the assistance of carboxylic acids toward batchand continuous processes J.pharmaceutics,2022,14(5):1099.Research Progress on Acetaminophen Polymorphism Control StrategiesQIN Peng1,LIU Yating1,JIANG Chengjun2（1.HEC Pharm.Co.,Ltd.,Yidu,Hubei 443300,China;2.School of Biological and Chemic

44、al Engineering，Zhejiang University of Science&Technology,Hangzhou,Zhejiang 310023,China）Abstract：Acetaminophen is the most commonly used antipyretic analgesic in many prescription andover-the-counter medications and can be used to relieve high fever caused by the common cold or influenzaas well as t

45、o relieve mild to moderate pain symptoms.There are three fully defined polymorphs(types I,II,and III)and two polymorphs with unknown crystal structures(types IV and V).Type I is the most stablepolymorph,but types II and III are easier to tablet.The selective production of acetaminophen types II and

46、I原II is the goal pursued by many studies,and this paper summarizes the regulation of crystal form by solutioncrystallization,melt crystallization,non-uniform nucleation crystallization,ultrasound-assisted crystallization,and small molecule-assisted crystallization,and reviews the main advantages and

47、 disadvantages.Keywords:separate;crystallized;drugs;selectivity;acetaminophen废旧锂电池直接再生研究获进展中国科学院合肥物质科学研究院固体物理研究所在废旧钴酸锂电池直接再生为电化学性能优异的正极材料研究中取得新进展。通过一种简单的“一石三鸟”固相烧结策略，可将废旧钴酸锂回收升级为高性能的正极材料高压钴酸锂。相关研究成果发表在 先进能源材料 上。以碳酸锂、硫脲和乙酸锰分别作为锂源和掺杂剂，同时实现成分/结构缺陷修复、外表面重建以及元素掺杂三重效应耦合，将废旧钴酸锂电池升级为高压钴酸锂正极材料。研究通过修复废旧钴酸锂存在的成分/结构缺陷、表面晶格氧逸出和结构畸变等问题，确保再生高压钴酸锂的电化学性能优于未受损的钴酸锂材料。研究还发现，来自不同厂家或不同失效程度的废旧钴酸锂正极材料均可有效升级为高性能锂离子电池，证实了“一石三鸟”的固相烧结策略具有通用性。此外，研究采用原位 XRD 和 DFT 理论计算等方法探讨了充放电过程中材料内在的结构演变和潜在的再生机理。该工作有望为废旧锂离子电池回收再生和升级再造成具有长期循环稳定性的高能量密度电池提供新思路。渊来源:http:/