多囊卵巢综合征病因及其发病机制的研究进展.pdf

1、第 50 卷 第 1 期2024年 1 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.50 No.1Jan.2024DOI：10.13481/j.1671587X.20240136多囊卵巢综合征病因及其发病机制的研究进展葛亚杰,徐文,关诗敏,王丽娜（吉林大学第一医院妇产科中心，吉林 长春 130021）摘要 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性疾病，与女性生殖内分泌障碍有密切关联。PCOS 的病因和发病机制目前尚未明确。PCOS 是内分泌代谢紊乱、遗传和环境相互作用的结果。高雄激素血症（HA）和胰岛素抵抗（IR）是

2、PCOS 发病的基础病理生理学改变，二者相互作用加重PCOS 患者的临床表现。家族聚集性和双胞胎的研究证实 PCOS 具有遗传倾向，且全基因组关联研究（GWAS）已经确定部分 PCOS 的风险位点和候选基因。不健康的生活习惯和环境内分泌干扰物在PCOS 的进展中也发挥着重要作用，同时肠道菌群也参与 PCOS 的发病过程。现对近年来 PCOS 的相关研究进行全面的回顾性分析，从内部因素和外部因素两方面对 PCOS病因和发病机制进行综述。关键词 多囊卵巢综合征；内分泌代谢异常；肠道菌群；炎症；环境；遗传中图分类号 R711.75 文献标志码 A Research progress in etiol

3、ogy and pathogenesis of polycystic ovary syndromeGE Yajie,XU Wen,GUAN Shimin,WANG Lina(Center of Gynecology and Obstetrics,First Hospital,Jilin University,Changchun 130021,China)Abstract Polycystic ovary syndrome(PCOS)is a heterogeneous disorder closely associated with reproductive endocrine dysfunc

4、tion in the women.The etiology and pathogenesis of PCOS remain unclear.PCOS is the result of the combination of endocrine metabolic disorders,genetics,and environmental factors.Hyperandrogenemia(HA)and insulin resistance(IR)are the fundamental pathophysiological changes in the development of PCOS,an

5、d their interactions exacerbate the clinical manifestations of the PCOS patients.The family aggregation and twin study results confirm the genetic predisposition of PCOS;the genome-wide association study(GWAS)results confirm some risk loci and candidate genes of PCOS.The unhealthy lifestyle habits a

6、nd environmental endocrine disruptors also play an important role in the progression of PCOS,and the gut microbita is involved in the pathogenesis of PCOS.This article provides a comprehensively retrospective analysis on the recent studies about PCOS,and reviews both internal factors and external fa

7、ctors related to the etiology and pathogenesis of PCOS.KEYWORDS Polycystic ovary syndrome;Endocrine metabolic disorder;Gut microbiome;Inflammation;Environment;Genetics文章编号 1671587X(2024)01028807收稿日期 20221207基金项目 吉林省财政厅卫生专项项目（JLSWSRCZX2020-061）作者简介 葛亚杰（1995），女，河南省周口市人，在读硕士研究生，主要从事生殖内分泌疾病方面的研究。通信作者 王丽

8、娜，教授，硕士研究生导师（E-mail：）288葛亚杰，等.多囊卵巢综合征病因及其发病机制的研究进展作为一种多基因、多因素、全身性和炎症性疾病，多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）对全身多个系统造成严重的危害，与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖调节受损、2 型糖尿病、高血压、心血管疾病、非酒精性 脂 肪 性 肝 病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和子宫内膜癌等代谢功能障碍有密切关联1。为了对 PCOS患者进行早期诊断和尽早提供有意义的干预措施，寻找 PCOS发病的高危

9、因素至关重要，现结合近年来国内外相关研究进展，从神经内分泌、遗传学、炎症因子、肠道菌群和外界因素等方面进行较为全面的综述。1 下 丘 脑-垂 体-卵 巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴调节功能紊乱 HPO 轴 是 由 促 性 腺 激 素 释 放 激 素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）神经元驱动的神经内分泌轴，是女性生殖内分泌功能的主要调节系统。下丘脑合成和释放 GnRH，与垂体前叶表面的受体结合后，刺激垂体合成和分泌黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle-st

10、imulating hormone，FSH），LH 和 FSH经垂体释放入血后，最终分别作用于卵巢膜细胞和颗粒细胞，调节卵泡的正常发育及性激素的合成和释放。HPO 轴的每个环节均受到严格的调控，任何过程被破坏都有可能导致 PCOS。1 1.1 1 GnRH GnRH 神经元功能异常神经元功能异常 GnRH 的主要功能是刺激或抑制垂体促性腺激素的分泌，在性别分化、性腺发育和生殖过程中起重要的调节作用。PCOS 是一种神经内分泌异常的疾病，最重要的特征 是 GnRH 水 平 和 LH/FSH 比 值 升 高。有 研 究者 2认为：GnRH 脉冲频率增加是 PCOS 患者基本的病理生理学改变。CHA

11、UDHARI 等3报道：下丘脑中 GnRH 的分泌和垂体中与其结合的受体转录增加，可导致 PCOS 小鼠 LH/FSH 比值升高。较低的 GnRH 脉冲频率促进 FSH 的释放，而较高的 GnRH脉冲频率对 LH的合成更有利。下丘脑弓状核 KNDy神经元是 GnRH 脉冲发生器的重要组成部分4。KNDy神经元高表达神经多肽 Kisspeptin、强啡肽（dynorphin，Dyn）和神经激肽 B（neurokinin B，NKB）。Kisspeptin 是刺激GnRH 分泌不可或缺的影响因子，NKB 可以刺激Kisspeptin 的分泌，Dyn对 Kisspeptin 的分泌起抑制作 用。PC

12、OS 患 者 和 PCOS 动 物 模 型 下 丘 脑 中Kisspeptin 水 平 升 高，是 LH 分 泌 增 加 的 主 要 原因5。-氨 基 丁 酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）与 PCOS 患者神经元网络功能失调有关，在部分 PCOS 患者脑脊液中检测出 GABA 水平升高。传统意义上 GABA 被认为是一种抑制性神经递质，但其作用于 GABA 受体后，可过度激活GnRH 神经元，提高 GnRH 脉冲频率6。通过对GnRH 神经元的研究，为 PCOS 的治疗提供了新的研究方向，调节 GnRH 分泌的药物在 PCOS的治疗方法中具有潜在的应用价值。1 1

13、.2 2 促性腺激素合成和分泌异常促性腺激素合成和分泌异常 PCOS 患者存在促性腺激素合成和分泌缺陷，常表现为 LH 水平升 高 和 LH/FSH 比 值 失 衡。在 健 康 女 性 中，LH/FSH 比值为 12；在 PCOS患者中，LH/FSH比值升高，可高达 23。LH/FSH 比值升高是因为在快速 GnRH 脉冲频率的作用下 LH 合成和分泌增加，FSH 水平相对降低。同时，PCOS 患者 LH脉冲频率的异常也反映了 GnRH 神经元的过度活跃7。较低的 FSH 水平会阻碍卵泡的健康发育，导致卵泡发育停滞，从而引起排卵障碍。1.3 3 高 雄 激 素 血 症高 雄 激 素 血 症（h

14、yperandrogenemiahyperandrogenemia，HAHA）PCOS 患者 HA 的发病率高达 60%80%，过量的雄激素作用于不同的代谢组织，与排卵障碍、肥胖、多毛、痤疮和雄激素性脱发有密切关联。雄激素过多不仅是 PCOS 的重要临床特征，而且在PCOS 的发展过程中发挥着关键作用。过量的雄激素主要来源于卵巢，但也有 20%30%的雄激素来源于肾上腺8。PCOS 患者 GnRH 脉冲频率异常，引起 LH 水平升高，刺激卵泡膜细胞合成过多的雄激素，雄激素过量会降低 GnRH 脉冲发生器对孕激素抑制作用的敏感性，导致 GnRH 脉冲不受限制，LH 始终处于高水平状态，继而引起

15、HA，形成恶性循环9。代偿性高胰岛素血症是 PCOS发展的内在因素，可促使机体产生过量的雄激素。卵巢对雄激素增加的反应是抑制卵泡的正常发育，因为HA 阻碍卵泡的发育成熟，引起发育中的卵泡闭锁，卵巢中无优势卵泡形成，从而引起持续性无排卵。雄激素通过雄激素受体（androgen receptor，AR）介导其作用，AR在卵泡发育的大多数阶段均有表达，并且以不同的表达模式在卵泡发育各阶段中发挥着多种作用。对 AR 敲除 PCOS 小鼠模型的研究10结果显示：AR 介导的雄激素在调节女性生育能力和卵巢功能方面具有重要作用，AR 作用289第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学

16、版）的丧失会使 PCOS小鼠生育能力低下。对 PCOS动物模型使用 AR 拮抗剂（如氟他胺）治疗可以预防或逆转某些 PCOS性状的表现。2 IR IR 是指身体组织对胰岛素敏感性降低，IR 在PCOS 中的发病率为 44%70%，造成该差异的原因是使用的替代标记测量方法不同11。在 PCOS中 IR 具有特殊性，骨骼肌和脂肪等外周组织对胰岛素具有抵抗性，但卵巢膜细胞却对胰岛素产生超敏反应12。高胰岛素血症可通过直接或间接途径促使雄激素分泌增加，进而干扰卵泡发育，引起卵泡过早闭锁或无排卵，最终导致月经不调和不孕。胰岛素诱导雄激素分泌的同时，雄激素也有助于PCOS患者高胰岛素血症的发生13。高胰岛

17、素血症可 降 低 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 4（glucose transporter 4，GLUT4）的敏感性和表达水平，抑制肝脏对胰岛素的降解，加重中心性肥胖，是 IR 的一个重要潜在机制14。胰岛素通过与细胞表面受体结合启动细胞内传递胰岛素信号的级联反应，信号传导主要通 过 2 种 受 体 途 径 实 现，即 磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3-K）和丝裂原活化蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径。胰岛素与受体结合异常和胰岛素信号传导的改变是 IR 发生的重要机制，但胰岛

18、素导致生殖内分泌功能障碍的机制仍需要进一步研究。3 慢性低度炎症 PCOS 患者表现为全身炎症，卵巢局部炎症影响排卵并诱发或加重全身炎症。KELLY 等15于2001年首次提出慢性低度炎症与 PCOS的发病有密切关联，与健 康 对 照 组 比较，PCOS 患 者 血 清 中C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平明显升高。PCOS 患者卵巢的变化被认为是一种慢性炎性增生的体现，表现为双侧卵巢增大，白膜增厚硬化，皮质纤维化，卵巢间质增生明显，也是稀发排卵或无排卵的原因之一。PCOS 患者卵巢除外观表现为持续的慢性炎症，卵巢组织中也有大量炎症细胞浸润同时伴有炎症因子水平升高

19、16-17。CD4+T淋巴细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞增多与 PCOS的发病机制有关，还有可能是 PCOS的独立危险因素18。炎症与肥胖、IR、心血管疾病和糖尿病有密切关联。CRP 是心血管疾病重要的预测因子和标志物，通过损害内皮功能和激活补体直接参与动脉粥样硬化过程，可能是 PCOS患者心血管疾病风险高的原因之一19。低度炎症会影响胰岛素的作用并导致 IR，尽管其作用机制不明，但白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor-，TNF-）已被证实参与 IR 和 2型糖尿病的发生发展过程。PCOS患

20、者体内的氧化循环标志物也明显升高。氧化应激主要由线粒体调控，线粒体功能障碍已被证明是 2型糖尿病、心血管疾病和癌症的重要病因20。慢性炎症与 PCOS的发展存在关联，但其具体机制尚不明确，应重视 PCOS患者的炎症因子水平的变化，必要时给予干预，避免 2型糖尿病和心血管疾病等远期并发症的发生。4 肥 胖 肥胖虽然不是 PCOS 的诊断标准，但肥胖与PCOS 的 发 病 机 制 有 一 定 的 病 理 生 理 学 联 系。30%70%PCOS 患者有肥胖表现，特别是中心性肥胖，发病率的差异可能受环境、种族和饮食的影响。通过减重，PCOS 患者的症状和体征可得到明显改善。肥胖可通过多种机制参与 P

21、COS 的进展，因为肥胖会加重 PCOS患者的 HA 和 IR，引起恶性循环。尽管 IR 也发生在非肥胖的 PCOS 患者中，但肥胖的存在增加了 IR 发生率。脂联素是一种主要由脂肪组织产生的细胞因子。研究 21表明：与正常女性比较，超重/肥胖的 PCOS 患者脂联素水平较低，而瘦素水平较高。肥胖会通过改变脂联素受体的表达下调脂联素，降低脂联素敏感性，诱导IR 的发生，加重 PCOS 患者的高胰岛素血症22。此外，较高的瘦素水平也会引起 IR。肥胖会引起体内游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯水平升高，游离脂肪酸水平升高可激活蛋白激酶，损害胰岛素受体 底 物 1（insulin receptor su

22、bstrate-1，IRS-1）的丝氨酸磷酸化并降低酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号传导，进而引起 IR23。肥胖与 HA 相互作用，肥胖能够提高卵巢膜细胞对 LH 刺激的敏感性，与IR 共同作用导致体内雄激素过量；HA 可诱导腹部脂肪堆积和脂肪功能障碍，引起肥胖和 IR24。此外，由于并非所有肥胖女性均会发生 PCOS，而PCOS 患者也并非均为肥胖或超重者，因此两者的关系需进一步研究。5 肠道菌群失调 通过对肠道菌群成分变化的调查，证实了肠道290葛亚杰，等.多囊卵巢综合征病因及其发病机制的研究进展菌群与多种疾病的发展有关，如肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化和炎症性肠炎等。肠道菌群与 PCOS之间关

23、联的研究已成为热点，肠道菌群失调在 PCOS中发挥着重要的作用。有研究者25提出了肠道菌群失调假说，认为肠道菌群失调可导致肠道通透性增 加，革 兰 氏 阴 性 菌 产 生 的 脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）穿过“漏肠”壁进入体循环，激活宿主免疫系统，引起慢性低度炎症状态，影响胰岛素受体并引起 IR，进而影响卵泡发育，IR 又通过多种途径驱动卵巢细胞产生过量的雄激素，从而产生 PCOS的经典特征。在 PCOS患者中可观察到肠道菌群的平衡发生了变化，粪杆菌和双歧杆菌是益生菌，通过刺激自然免疫力在维持人类健康方面起着重要作用。ZHANG 等26发现：在 PCOS患者肠道中

24、副杆菌属和梭状芽胞杆菌含量增加，但明显缺乏粪杆菌、双歧杆菌和布劳氏菌。TORRES 等27利 用 16SrDNA 基 因 测 序 分 析PCOS 患者粪便中的肠道菌群发现：与健康女性比较，PCOS 患者肠道菌群中的细菌物种丰度（多样性）降低，且 HA 和多毛症与 多样性降低呈负相关关系。肠道菌群可以通过 HA、IR、慢性炎症和脑肠轴等影响卵泡发育和代谢过程，并参与 PCOS的发病过程。厚壁菌和拟杆菌是肠道菌群的两大门类，参与脂质和胆汁酸的代谢，以维持宿主的全身能量稳态。研究 28显示：肠道菌群是 PCOS 患者 IR 发展的影响因素，通过拟杆菌-胆汁酸-肠道法尼醇 X受体（farnesoid

25、X receptor，FXR）信号通路可使PCOS患者发生葡萄糖代谢紊乱。ZENG 等29研究显示：与健康对照组比较，IR 的 PCOS 患者肠道菌群中普雷沃氏菌丰度降低，拟杆菌丰度升高。此外，厚壁菌和拟杆菌可能通过调节肥胖患者胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平介导 IR30。血清雄激素与肠道菌群之间存在相互作用。过量的雄激素可改变肠道菌群的分布，游离睾酮与拟杆菌门和厚壁菌门/拟杆菌门比值有关31。同时，脱氢表雄酮诱导的 PCOS 小鼠表现出肠道菌群失调，将该小鼠肠道菌群转移至健康小鼠体内可诱导 PCOS样代谢功能障碍和内分泌功能障碍 32。肠

26、道菌群与慢性炎症的关系在动物模型中也得到了验证。高脂饮食 PCOS小鼠肠道通透性增加，同时肠道菌群中能生成 LPS 的微生物群的比例也随之升高，进而导致代谢性内毒血症引起慢性炎症33。肠道激素是肠脑轴双向交流的重要介质，GLP-1主要由肠道L细胞合成，可以参与LH合成的调节。研究34显示：GLP-1 可明显增加成年大鼠排卵前 LH 激增的幅度，而 GLP-1 受体激动剂Exendin-4 可以阻断 GLP-1 对 LH 合成的刺激作用。肠道菌群又可以产生神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素和 GABA。GABA 可以激活 GnRH 神经元并增加 GnRH 脉冲频率和振幅，从而促进 PCOS的发展

27、。尽管已有许多关于 PCOS与肠道菌群失调关联的报道，但仍需对肠道菌群参与 PCOS发生发展的确切机制进行更加系统的研究。6 环境因素 环境内分泌干扰物是可以影响内分泌代谢系统的外源性化学物质，通过多种途径进入人体，并在体内堆积，一旦达到某种阈值，就会干扰机体正常的生理功能。环境内分泌干扰物可参与 PCOS患者内分泌紊乱等病理过程。随着社会现代化的发展，化学物质在生活中并不少见。接触杀虫剂、除草剂和汽车尾气或使用化妆品、香水和防晒霜等均有可能影响体内激素水平，使 PCOS 的发病风险增加。高浓度空气污染物可通过 HPO 轴影响内分泌功能，从而使暴露于空气细小污染颗粒和气体中的女性发生 PCOS

28、 的 风 险 增 加。双 酚 A（bisphenol A，BPA）是研究最多的环境内分泌干扰物之一。新生儿期 BPA 暴露会导致 PCOS的发生35。研究36显示：PCOS 患者体内 BPA 水平明显高于健康女性，且 BPA 与睾酮水平之间存在着明显的正相关关系。长时间暴露于 BPA 还可造成 IR。体外实验结果37显示：BPA 可以刺激胰腺 细胞产生胰岛素。宫内高雄激素暴露与 PCOS 的发生也有关联。动物模型38证实：宫内高雄激素环境通过调控与类固醇生成、胰岛素代谢、促性腺激素分泌和卵泡发育有关的基因，进而诱导 PCOS的发生。7 遗传因素 7 7.1 1 家族聚集性家族聚集性 PCOS

29、有明显的家族遗传性，有 60%70%PCOS 患者的女儿最终会表现出该疾病。家族研究支持 PCOS的遗传起源，其中大部分为常染色体显性遗传。PCOS 患者的一级亲属存在与其相似的生殖内分泌异常，2 型糖尿病和 IR 在PCOS患者的男性和女性家属中有聚集性39。7 7.2 2 表观遗传学表观遗传学 不少学者提出表观遗传机制与PCOS 的发展有关。表观遗传学是指在不改变核苷291第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）酸序列的情况下，通过基因修饰引起基因表达改变的可遗传现象，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、X 染 色 体 失 活、基 因 组 印 迹、长 链 非

30、编 码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和 微 小RNA（microRNA，miRNA）等。孕期母体子宫内激素失调导致的表观遗传和发育编程改变有助于PCOS 的发生。MIMOUNI 等40发现：DNA 甲基化调节与 PCOS 相关的关键基因有关。PCOS 患者的外周血、卵巢、骨骼肌和下丘脑等组织中均可检测到 DNA 甲基化改变，由于 PCOS的家族聚集性，在 PCOS 患 者 的 后 代 中 也 发 现 了 类 似 的 改 变。miRNA 是功能性 RNA，在多种生物过程中起着重要的调节作用，与 PCOS的发生也存在某种程度的联系。在 PCOS患者的卵巢颗粒细胞、膜细

31、胞、脂肪组织、卵泡液、血清和外周白细胞中均可监测到miRNA 的异常表达41-42。组蛋白主要是通过乙酰化或甲基化来完成表观遗传修饰。HOSSEINI 等43证实：组蛋白乙酰化与 PCOS患者的病理生理学变化有关联。lncRNA 在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢肿瘤等的发病中发挥作用。已有文献报道 lncRNA在 PCOS 患者中存在异常，但 lncRNA 与 PCOS 的关系有待进一步研究。7 7.3 3 基基 因因 PCOS 是一种多基因疾病，多种基因在 PCOS的发病中起直接或间接的作用。与雄激 素 相 关 的 基 因：细 胞 色 素 P450 家 族 17（cytochrome P450 f

32、amily 17，CYP17）、细胞色素P450家 族19（cytochrome P450 family 19，CYP19）、性 激 素 结 合 球 蛋 白（sex hormone-binding globulin，SHBG）和 AR 等编码基因44-46。与胰岛素相关的基因：N-乙酰半乳糖胺基转移酶2（N-acetylgalactosaminyltransferase 2，GALNT2）、胰 岛 素 受 体、含 DENN 结 构 域 1A（DENN domain containing 1A，DENND1A）和原纤维蛋白 3（fibrillin 3，FBN3）的编码基因47-49。与促性腺激素

33、相关的基因：主要包括 FSH 受体、LH/绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 受 体（LH/chorionic gonadotropin receptor，LHCGR）的编码基因50-51。与慢性炎症相关的基因：如 TNF-、白细胞介素 17（interleukin-17，IL-17）和 白 细 胞 介 素 32（interleukin-32，IL-32）的 编 码 基 因52-53。其他：甲 状 腺 腺 瘤 相 关 基 因（thyroid adenoma associated gene，THADA）48、TOX 高迁移率蛋白盒家族成员3（TOX highmobility box protein

34、group family member 3，TOX3）基因48和脂联素基因54。8 总结和展望 PCOS 是一种多系统疾病，其主要症状随着年龄增加而变化。研究者已经从 PCOS病因、病理生理学和遗传学等方面进行了研究，但其确切的病因和发病机制尚未明确。近年来，肠道菌群已被证实与 PCOS有关联，但仍未达成共识，还需要更多的证据来验证肠道菌群失调是 PCOS的诱因还是结果。利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。作者贡献声明：葛亚杰和王丽娜参与论文选题和论文撰写，徐文和关诗敏参与文献检索和文献整理，王丽娜参与论文审校和修改。参考文献1 PATEL S.Polycystic ovary synd

35、rome（PCOS），an inflammatory，systemic，lifestyle endocrinopathyJ.J Steroid Biochem Mol Biol，2018，182：27-36.2 ABBARA A，DHILLO W S.Targeting elevated GnRH pulsatility to treat polycystic ovary syndromeJ.J Clin Endocrinol Metab，2021，106（10）：e4275-e4277.3 CHAUDHARI N，DAWALBHAKTA M，NAMPOOTHIRI L.GnRH dysreg

36、ulation in polycystic ovarian syndrome（PCOS）is a manifestation of an altered neurotransmitter profile J.Reprod Biol Endocrinol，2018，16（1）：37.4 NAGAE M，UENOYAMA Y，OKAMOTO S，et al.Direct evidence that KNDy neurons maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the GnRH pulse generatorJ.Proc Natl

37、 Acad Sci U S A，2021，118（5）：e2009156118.5 ESPARZA L A，SCHAFER D，HO B S，et al.Hyperactive LH pulses and elevated kisspeptin and NKB gene expression in the arcuate nucleus of a PCOS mouse model J.Endocrinology，2020，161（4）：bqaa018.6 SILVA M S B，DESROZIERS E，HESSLER S，et al.Activation of arcuate nucleus

38、 GABA neurons promotes luteinizing hormone secretion and reproductive dysfunction：implications for polycystic ovary syndrome J.EBioMedicine，2019，44：582-596.7 COUTINHO E A，KAUFFMAN A S.The role of the brain in the pathogenesis and physiology of polycystic ovary syndrome（PCOS）J.Med Sci，2019，7（8）：84.8

39、ROSENFIELD R L，EHRMANN D A.The pathogenesis of polycystic ovary syndrome（PCOS）：the 292葛亚杰，等.多囊卵巢综合征病因及其发病机制的研究进展hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited J .Endocr Rev，2016，37（5）：467-520.9 GARG A，PATEL B，ABBARA A，et al.Treatments targeting neuroendocrine dysfunction in poly

40、cystic ovary syndrome（PCOS）J.Clin Endocrinol，2022，97（2）：156-164.10WALTERS K A，HANDELSMAN D J.Role of androgens in the ovary J.Mol Cell Endocrinol，2018，465：36-47.11VIGIL P，CONTRERAS P，ALVARADO J L，et al.Evidence of subpopulations with different levels of insulin resistance in women with polycystic ov

41、ary syndrome J.Hum Reprod，2007，22（11）：2974-2980.12IBEZ L，OBERFIELD S E，WITCHEL S，et al.An international consortium update：pathophysiology，diagnosis，and treatment of polycystic ovarian syndrome in adolescence J .Horm Res Paediatr，2017，88（6）：371-395.13TOSI F，MOLIN FDAL，ZAMBONI F，et al.Serum androgens

42、are independent predictors of insulin clearance but not of insulin secretion in women with PCOS J.J Clin Endocrinol Metab，2020，105（5）：dgaa095.14LI Y，CHEN C Y，MA Y，et al.Multi-system reproductive metabolic disorder：significance for the pathogenesis and therapy of polycystic ovary syndrome（PCOS）J.Life

43、 Sci，2019，228：167-175.15KELLY C C，LYALL H，PETRIE J R，et al.Low grade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndromeJ.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（6）：2453-2455.16RUDNICKA E，KUNICKI M，SUCHTA K，et al.Inflammatory markers in women with polycystic ovary syndrome J.Biomed Res Int，2020，2

44、020：4092470.17ZAY A C，ZAY E.The importance of inflammation markers in polycystic ovary syndromeJ.Rev Assoc Med Bras（1992），2021，67（3）：411-417.18HE S Q，MAO X D，LEI H F，et al.Peripheral blood inflammatory-immune cells as a predictor of infertility in women with polycystic ovary syndromeJ.J Inflamm Res，

45、2020，13：441-450.19ZHAI Y，PANG Y L.Systemic and ovarian inflammation in women with polycystic ovary syndrome J.J Reprod Immunol，2022，151：103628.20PARK C B，LARSSON N G.Mitochondrial DNA mutations in disease and agingJ.J Cell Biol，2011，193（5）：809-818.21BEHBOUDI-GANDEVANI S，RAMEZANI TEHRANI F，BIDHENDI Y

46、ARANDI R，et al.The association between polycystic ovary syndrome，obesity，and the serum concentration of adipokines J.J Endocrinol Invest，2017，40（8）：859-866.22DROLET R，BLANGER C，FORTIER M，et al.Fat depot-specific impact of visceral obesity on adipocyte adiponectin release in women J.Obesity，2009，17（3

47、）：424-430.23PEREIRA S，PARK E，MOORE J，et al.Resveratrol prevents insulin resistance caused by short-term elevation of free fatty acids in vivo J.Physiol Appl Nutr Metab，2015，40（11）：1129-1136.24ZENG X，XIE Y J，LIU Y T，et al.Polycystic ovarian syndrome：correlation between hyperandrogenism，insulin resist

48、ance and obesity J.Clin Chim Acta，2020，502：214-221.25TREMELLEN K，PEARCE K.Dysbiosis of Gut Microbiota（DOGMA）：a novel theory for the development of Polycystic Ovarian SyndromeJ.Med Hypotheses，2012，79（1）：104-112.26ZHANG J C，SUN Z H，JIANG S M，et al.Probiotic Bifidobacterium lactis V9 regulates the secr

49、etion of sex hormones in polycystic ovary syndrome patients through the gut-brain axis J.mSystems，2019，4（2）：e00017-e00019.27TORRES P J，SIAKOWSKA M，BANASZEWSKA B，et al.Gut microbial diversity in women with polycystic ovary syndrome correlates with hyperandrogenismJ.J Clin Endocrinol Metab，2018，103（4）

50、：1502-1511.28YANG Y L，ZHOU W W，WU S，et al.Intestinal flora is a key factor in insulin resistance and contributes to the development of polycystic ovary syndrome J.Endocrinology，2021，162（10）：bqab118.29ZENG B，LAI Z W，SUN L J，et al.Structural and functional profiles of the gut microbial community in po