非肌层浸润性膀胱癌的分子亚型及其临床价值.pdf

1、综述JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期膀胱癌的概述膀胱癌(BLCa)是泌尿系统最常见的癌症，男性发病率约为女性的4倍1。2019年，我国BLCa新发确诊100 020例，死亡40 094人，发病率为7.03/10万，死亡率为2.82/10万2；美国新发确诊约80 000例，约占所有新发癌症的5%3。BLCa是治疗成本最高的癌症，造成了巨大的社会经济负担4。BLCa 分 为 非 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌(NMIBC)(占70%75%

2、)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)(占25%30%)，二者预后不同5。NMIBC指局限于膀胱黏膜层(Ta)及固有层(T1)，未侵及肌层，包括 Ta(70%)、T1(20%)、原位癌(10%)6。Ta和T1肿瘤的生物学特性显著不同，T1期更易扩散。MIBC肿瘤侵及肌层，分期从T2a到T4b，多为高级别。NMIBC治疗面临的问题50%70%患者初次经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)后短期内复发是NMIBC的主要临床问题。虽然，NMIBC患者5年总生存率达90%，但是，10%20%的可进展为MIBC7，5%的pT1期肿瘤可出现淋巴结转移，50%的原位尿路上皮肿瘤(CIS)可能在局部进展和扩散8。目前不

3、能在早期识别这些患者，导致治疗延迟，进而增加了死亡率9。NMIBC治疗方案和随访患 者 经 膀 胱 镜 检 查 确 诊 NMIBC 后，通 常 行TURBT治疗。按影响NMIBC复发或进展的危险因素，将患者分为低、中、高和极高危NMIBC10。既往肿瘤复发频率(1次/年)和肿瘤的数量(8个)是BLCa复发的最强预测因素，肿瘤分期(T1期)、分级(G3或高级非肌层浸润性膀胱癌的分子亚型及其临床价值冯鲁涛735000酒泉市人民医院，甘肃 酒泉摘要高通量测序分析提高了临床对膀胱癌生物学的理解，该文通过对相关文献进行检索并综述。非肌层浸润性膀胱癌分子亚型包括类、类和类，其中类具有管腔样特征，预后良好，

4、特征是早期细胞周期素D1和成纤维细胞生长因子受体3突变的表达升高；类具有管腔型特征，特征是晚期细胞周期调节因子和与上皮-间充质转化和表皮生长因子受体2相关的转录因子表达升高；类具有基底样特征，预后较差，总生存期较短，特征是肿瘤向基底型转变，伴成纤维细胞生长因子受体3突变。分子亚型可以表征膀胱癌的不同进展途径，还可用来预测对治疗的反应。该文旨在总结非肌层浸润性膀胱癌分子亚型及其临床特征。关键词膀胱癌；非肌层浸润性膀胱癌；分子亚型；综述Molecular Subtypes of Non-muscular Invasive Bladder Cancer and Their Clinical Valu

5、eFeng LutaoJiuquan Peoples Hospital,Jiuquan 735000,Gansu Province,ChinaAbstractHigh-throughput sequencing analysis has improved the clinical understanding of the biology of bladder cancer.Thisarticle searched and reviewed the relevant literature.The molecular subtypes of non-muscular invasive bladde

6、r cancer include classI,class II and class III.Among them,class I has lumen-like features and a good prognosis,characterized by increased expression ofearly cyclin PROD1 and fibroblast growth factor receptor3 mutations.Class II has a lumen type characteristic,characterized byincreased expression of

7、late cell cycle regulators and transcription factors associated with epithelial-mesenchymal transformationand epidermal growth factor receptor 2.Class III has basal-like features,poor prognosis and short overall survival,characterizedby tumor transformation to basal-type with fibroblast growth facto

8、r receptor 3 mutation.Molecular subtypes can characterizedifferent pathways of bladder cancer progression and can also be used to predict response to treatment.This article aimed tosummarize the molecular subtypes and clinical features of non-muscular invasive bladder cancer.Key wordsBladder cancer;

9、Non-muscular invasive bladder cancer;Molecular subtype;summarize166综述JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期别尿路上皮癌)和存在CIS是影响疾病进展和疾病特异性生存的最重要因素7。TURBT会释放肿瘤细胞，低危NMIBC患者术后24 h内膀胱灌注化疗(丝裂霉素C、表柔比星或吡柔比星)，可显著降低3个月复发风险；中危和高危险患者卡介苗(BCG)灌注，可延长肿瘤复发时间，减少疾

10、病进展10。BCG灌注治疗复发的风险为30%40%11。由于复发率高，患者需要终身随访。前12年，每36个月进行膀胱镜检查；以后1次/年，至5年或终身10。特别是中高危肿瘤可能在10年后复发，因此需终身随访12。缺乏可预测的生物标志物是治疗失败的首要原因NMIBC治疗的难题是肿瘤的高复发，且可能进展。膀胱灌注化疗后复发的风险在低风险、中风险和高风险肿瘤之间不同，在即刻灌注和延迟灌注治疗间也有所不同。对于低风险肿瘤，5年复发风险在即刻灌注(43%)和延迟灌注(46%)间没有差异13。即刻灌注可将中风险肿瘤的复发风险从 31%降低到 20%，高风险肿瘤从35%降低到28%13。BCG临床使用已30

11、多年，但约40%的患者BCG治疗失败，肿瘤在2年内复发5，10。BCG治疗失败后，首选根治性膀胱切除术10。BLCa治疗失败很常见，这可能与目前的分类系统没有描述BLCa的异质性，治疗本身也没有考虑异质性有关。此外，目前的病理评估不准确，约 40%的肿瘤临床分期提前，导致治疗选择不恰当14。分子分型BLCa 的双通路致癌途径：基于 NMIBC 和 MIBC肿瘤具有不同的临床行为、组织学和进化特征，提出了乳头状和非乳头状两种不同的致癌途径15。肿瘤乳头状瘤增生，形成低级别NMIBC。乳头状途径特征是癌基因的激活或过表达，导致基因组稳定的低级别非侵袭性乳头状肿瘤，Ta期。FGFR3激活突变几乎存在

12、于所有 Ta 肿瘤，高级别 T1 NMIBC 中约 30%，MIBC中约10%，CIS中不存在16-19。因此，癌基因的激活或过表达被认为是诱导乳头状增生和肿瘤发生的驱动改变6，17-19。FGFR3激活突变与良好的预后和低复发率相关。端粒酶逆转录酶基因启动子的突变是与BLCa易感性相关的早期基因组改变，存在于大多数携带 FGFR3 突变的肿瘤中20。在正常情况下，FGFR3 调控 RTK/RAS/RAF/MAPK 和 PI3K/Akt/mTOR通路的激活。因此，在低级别NMIBC中，RTK/RAS/RAF/MAPK通路激活可能是调控细胞生长的机制18。大多数MIBC是由非乳头状途径产生的，共

13、同特征是由DNA复制/修复基因缺陷和肿瘤抑制基因突变引起的基因拷贝数改变和染色体异常9。基因组不稳定性高的肿瘤生存差21。CIS可能经非乳头状途径通过基因组异常的逐渐积累而导致MIBC21。肿瘤抑制基因如 TP53、RB1和 PTEN 的突变在 MIBC中很常见9，22。TP53突变在非乳头状途径中起核心作用，存在于50%的MIBC和10%20%的高级别T1肿瘤中16-17，23。BLCa 的基因组和转录组分析显示：低级别NMIBC 和 MIBC 有明显不同的分子变化，高级别NMIBC 和 MIBC 间相似。与低级别 Ta 肿瘤相比，MIBC 和高级别 NMIBC 具有更复杂的基因拷贝数改变，

14、在进展过程中逐渐积累致基因组不稳定19。影响DNA复制/修复基因和肿瘤抑制基因的突变在高级别乳头状肿瘤(Ta/T1)和通过非乳头状途径发展的MIBC中都存在，这些突变使高级别乳头状肿瘤获得侵袭潜能，可能是两种不同致癌途径的交集16。表明BLCa的两条路径存在交叉。因此，10%20%的高级别NMIBC可进展为MIBC。NMIBC分子亚型及其临床相关性NMIBC的 3种分子亚型为类、类和类16。类具有管腔样特征，预后良好，特征是早期细胞周期调节因子和FGFR3突变的表达升高。类具有管腔样特征，特征是晚期细胞周期调节因子和与上皮间质转化和ERBB2相关的转录因子表达升高。类具有基底样特征，预后较差，

15、总生存期较短，特征是肿瘤向基底型转变，伴FGFR3突变。类肿瘤很少通过乳头状途径进展为MIBC，类通过非乳头状途径进展为MIBC的风险较高16。类和类肿瘤与高分期和分级、高风险、存在CIS和进展为MIBC相关，另外类肿瘤随着病情发展可能会转变为类。NMIBC亚型代表 NMIBC的 3种不同发展途径，在NMIBC患者中实施分类可以帮助识别复发和(或)进展风险较高的患者，及时选择合适的治疗策略。分子分型的局限性目前，基于未经治疗的BLCa肿瘤样本分子研究表明，可根据分子特征对患者进行分类，然而BLCa是一种高度异质性疾病，同一肿瘤中存在多种亚型，167综述JOURNAL OF CHINESE AN

16、D FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期一些肿瘤中、肿瘤内和肿瘤间也存在分子异质性，因此分子分类有一定的局限性23，一种分子亚型不能代表这些异质性肿瘤。尽管，分子分型已有标准化和共识22，然而在临床实施中尚需进一步的标准化。综上所述，目前BLCa的分类系统未体现疾病的异质性。根据不同分子特征将患者分类有助于了解BLCa的发病机制，不同分子特征也可用于预测早期复发及进展的可能性以及对治疗的反应，可用于指导临床决策。参考文献1Lobo N,Afferi L,Moschini M,et a

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