伏诺拉生二联疗法在幽门螺杆菌治疗中的研究进展.pdf

1、doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.11.017基金项目:甘肃省自然科学基金(22JR5RA906);兰州市人才创新创业项目(2019-RC-33);兰州大学第一医院院内基金(ldyyyn2021-95)第一作者简介:张晓彤,硕士,研究方向:消化系统疾病研究。E-mail:Zhangxt0517 通讯作者:姬瑞,主任医师,博士生导师,研究方向:消化系统疾病诊疗。E-mail:jir 伏诺拉生二联疗法在幽门螺杆菌治疗中的研究进展张晓彤1,2,周举坤1,2,孙振灿1,2,王军2,3,郑亚2,4,王玉平2,4,姬瑞2,3,41.兰州大学第一临床医学院,甘肃 兰州 73

2、0000;2.兰州大学第一医院消化科;3.兰州大学第一医院消化内镜中心;4.甘肃省消化系疾病临床医学研究中心【摘要】幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是人类最常见的慢性感染之一,由于其感染与胃癌的发生发展密切相关,国际共识及会议建议所有 H.pylori 感染者均应接受根除治疗。然而,随着 H.pylori 对常用抗生素的耐药率不断上升,使得在世界范围内根除 H.pylori 变得越来越困难。伏诺拉生是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂,可以通过增强胃酸抑制和抗菌活性来增强H.pylori 治疗。目前,日本 H.pylori 感染管理指南推荐基于伏诺拉生、阿

3、莫西林和克拉霉素的三联根除方案作为 H.pylori 根除的标准疗法。最新研究发现,伏诺拉生联合阿莫西林的二联根除方案也可以达到良好的根除率,且对肠道微生态的影响更小。本文主要针对目前伏诺拉生二联方案根除 H.pylori 的研究进展作一综述。【关键词】伏诺拉生;幽门螺杆菌;二联疗法;根除率;肠道菌群中图分类号:R378文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)11-1286-05收稿日期:2022-10-27Research progress of Vonoprazan dual therapy in the treatment of Helicobacter pyloriZHA

4、NG Xiaotong1,2,ZHOU Jukun1,2,SUN Zhencan1,2,WANG Jun2,3,ZHENG Ya2,4,WANG Yuping2,4,JI Rui2,3,41.The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou University,Lanzhou 730000;2.Department of Gastroenterology,the First Hospital of Lanzhou University;3.Digestive Endoscopy Center,the First

5、Hospital of Lanzhou University;4.Gansu Province Clinical Research Center for Digestive Diseases,China【Abstract】Helicobacter pylori(H.pylori)infection is one of the most common chronic human infections.Interna-tional consensus and conferences suggest that all H.pylori infected patients should receive

6、 eradication therapy,because H.pylori infection is closely related to the occurrence and development of gastric cancer.However,the increasing resist-ance rate of H.pylori to commonly used antibiotics has made it increasingly difficult to eradicate H.pylori worldwide.At present,both international con

7、sensus reports and domestic guidelines recommend bismuth-containing quadruple therapy as the first-line therapy for H.pylori eradication.However,quadruple therapy has disadvantages such as large side effects,increased rate of bacterial drug resistance and poor compliance.Vonoprazan is a novel potass

8、ium competitive acid blocker that can enhance H.pylori therapy by enhancing gastric acid inhibition and antimicrobial activity.Currently,the Japanese guidelines for the management of H.pylori infection recommend a triple eradication regimen based on Vono-prazan,Amoxicillin and Clarithromycin as the

9、standard therapy for H.pylori eradication.Recent studies have found that Vonoprazan combined with Amoxicillin can also achieve a good eradication rate and have less impact on intestinal micro-ecology.This article mainly reviewed the research progress on the eradication of H.pylori by Vonoprazan comb

10、ined regi-men.【Key words】Vonoprazan;Helicobacter pylori;Dual therapy;Eradication rate;Intestinal flora幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是存在于微需氧环境中的革兰氏阴性杆菌,全球一半以上的人感染此菌1,H.pylori 感染多于儿童时期发生,具有家庭聚集性感染的特点2。H.pylori 感染是胃十二指肠溃疡、胃癌以及其他类型胃内及胃外疾病的主要致病因素,根除 H.pylori 是预防和治疗这些疾病的主要措施3。质子泵抑制剂(proton pump inhib

11、itor,PPI)通过抑制胃酸分泌,从 而提高抗生 素 的 疗 效,在 根 除H.pylori 方面发挥着关键作用4。然而,由于 PPI 的起效相对较慢,必须给药 35 个剂量周期才能发挥最大的抑酸作用。伏诺拉生是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker,P-CAB),具有抑酸强、起效快、作用久、不受餐食影响的优势,可有效提高酸相关抗生素(阿莫西林、克拉霉素等)的杀菌能力进而提高 H.pylori 根除率。据报道基于伏诺拉生方案的 H.pylori 根除率高于含 PPI 的方案,目前在6821胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月

12、第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11日本的 H.pylori 感 染 管 理 指 南 建 议 在 一 线 和 二 线H.pylori 根除治疗中用伏诺拉生替代 PPI5-7。最新研究指出,为期 7 d 的 V-A 二联疗法(伏诺拉生+阿莫西林)并不劣于 V-AC 三联疗法(伏诺拉生+阿莫西林+克拉霉素),加用克拉霉素的 V-AC 三联疗法可能并不能进一步提高对 H.pylori 的根除率8。本文对近年来关于 V-A 二联方案根除 H.pylori 的国内外研究作一综述,有望为我国 H.pylori 根除提供

13、新的选择。1伏诺拉生的作用机制及特点 伏诺拉生作为一种 PPI 的替代物有着良好的抑酸效果9。伏诺拉生作为一种可逆的竞争性钾离子抑制剂,与 H+/K+-ATP 酶的半胱氨酸分子形成二硫键,从而抑制胃酸分泌,抑制效力约为 PPI 兰索拉唑的350 倍10。与 PPI 相比,P-CAB 具有优越的药理学特性,如无需酸活化、在酸性环境中稳定和半衰期更长,以及对 CYP2C19 多态性的抗性10-11。P-CAB 以活性形式进入壁细胞小管,在酸性环境中具有稳定性,不需要酸活化,食物对其肠道吸收影响极小。伏诺拉生是一种 pKa 为 9.6 的碱,具有耐酸性,它高度集中在胃壁细胞的酸性小管中,给药 20

14、mg 后,其抑酸作用持续24 h 以上,其主要通过 CYPP4503A4 代谢,在一定程度 上 还 通 过CsZYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1 代谢12。在酸相关疾病治疗的预批准临床研究中,轻度至中度药物不良反应(主要是便秘或腹泻)的发生频率为 8%17%,在接受伏诺拉生治疗的患者中,既未出现严重的肝毒性,也未出现神经内分泌肿瘤13。一些非 RCT、RCT 和荟萃分析报道了使用基于伏诺拉生根除 H.pylori 的疗法均取得了令人满意的结果,因此伏诺拉生有望成为我国根除 H.pylori 方案的新候选药物。2伏诺拉生二联疗法根除 H.pylori 的有效性2.1伏诺拉

15、生二联疗法作为一线治疗根除 H.pylori研究表明,V-AC 三联方案根除率显著高于 PPI 三联方案,且不良反应发生率低,日本指南目前推荐 7 d 的V-AC 三联疗法作为 H.pylori 根除的一线方案6-7,14。据报道,伏诺拉生和阿莫西林联合用于根除 H.pylori可达到可接受的根除率,且抗生素使用较少,V-A 二联疗法可能并不劣于 V-AC 方案8。日本的一项回顾性研究显示,伏诺拉生 20 mg bid 和阿莫西林 500 mg tid的 V-A 双重治疗可以达到足够的根除率(90%),这与日本目前的标准一线方案(伏诺拉生 20 mg+阿莫西林 750 mg+克拉霉素 200

16、mg,bid,7 d)三联疗法相同,这提示加用克拉霉素可能并不能提高对 H.pylori 的根除率15。Suzuki 等16首次针对 V-A 双重治疗进行了一项 RCT,研究将 335 例 H.pylori 阳性患者随机分组并分别接受为期 7 d 的 V-A 二联疗法(伏诺拉生 20 mg+阿莫西林 750 mg,bid)和 V-AC 三联(伏诺拉生 20 mg+阿莫西林 750 mg+克拉霉素 200 mg,bid)治疗,结果表明 V-A 双重治疗已达到了可接受的根除率且不劣于V-AC 三联治疗。Suzuki 等16还对克拉霉素耐药和敏感菌株进行了亚组分析,在克拉霉素敏感菌株中,伏诺拉生 三

17、 联 组 的 根 除 率 显 著 高 于 伏 诺 拉 生 二 联 组(85.5%vs 95.1%,P=0.011)。相反,对于克拉霉素耐药菌株,二联组的根除率显著高于三联组(92.3%vs 76.2%,P=0.048)。Hu 等17在我国首次针对 V-A 二联疗法的疗效开展了一项 RCT,ITT 分析结果显示,L-VA-10 d 组的根除率最高,为 89.2%(33/37),其次是 H-VA-10 d 组(81.1%,30/37),最低为 L-VA-7 d 组(66.7%,16/24),四组之间的疗效差异无统计学意义。然而,在 ITT 和 PP 分析中,L-VA-10 d 组的根除率均高于 H

18、-VA-10 d 组,我们猜测这可能与样本量小以及存在个体差异有关。这项研究是第一次在日本境外评估 V-A 二联疗法根除 H.pylori 疗效的 RCT,研究发现,在我国作为 H.pylori 感染的一线治疗,7 d 或 10 d 的V-A 双重治疗均未能达到90%的根除率。原因可能是治疗时间太短,应延长至 14 d,bid 或 tid 阿莫西林的给药频率太低,阿莫西林 750 mg qid 可能是更好的选择。一项在美国、欧洲多个开展的大型多中心、期的RCT(n=1 046)13结果显示,V-AC 三联疗法和 V-A二联疗法均优于兰索拉唑三联疗法。亚组分析中,H.pylori 克拉霉素耐药菌

19、株的受试者在所有治疗方案中疗效不佳,对于克拉霉素耐药菌患者或居住在克拉霉素耐药率很高地区的患者,可能需要进行不含克拉霉素的多种药物治疗。近期一篇纳入 3 个 RCT(n=668)的荟萃分析18表示,V-A 二联和 V-AC 三联治疗无差异,对于克拉霉素敏感菌株,V-AC 三联疗法的根除率显著高于 V-A 二联疗法(95%vs 85%),而对于克拉霉素耐药菌株,V-A 二联疗法显著高于 V-AC 三联疗法(92%vs 76%)。总之,在 H.pylori 感染的一线治疗方案中,V-A 二联疗法显示出可接受的疗效,在抗生素耐药性日益增加的时代具有很强的适用性。2.2伏 诺 拉 生 二 联 疗 法

20、作 为 挽 救 治 疗 方 案 根 除H.pyloriH.pylori 根除失败的原因包括抗生素耐药、患者依从性差、胃 pH 值低和细菌负荷高。多重耐药H.pylori 菌株的流行率正在增加,特别是在多重根除失败的情况下,这使得挽救治疗变得更加困难。目前推荐的四联方案作为 H.pylori 感染的挽救疗法,效果不如预期,尤其是对于那些失败两次或两次以上的患者,由伏诺拉生和阿莫西林组成的双方案可能是一种选择。Gao 等19在北京大学第一医院选择了186 例 H.pylori 根除失败的患者进行了一项回顾性研7821胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J G

21、astroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11究,男 67 例,女 119 例,在之前的治疗中,他们均有过17 次根除失败的经历。让这些患者每天服用 20 mg或 40 mg 伏诺拉生和 3 g 阿莫西林,为期 14 d,作为补救治 疗。经 V-A 二 联 方 案 补 救 治 疗 后,172 例(92.5%)患者成功根除,证明伏诺拉生和阿莫西林组成的双联方案作为挽救治疗来说是有效的,且不良反应较少。因此,无论患者失败了多少次,也不管他们以前使用了什么方案,VA 二联方案均可以被选为一种根除率相对较高的“简化补救疗法”。3伏诺拉生二联疗法根除 H.pylor

22、i 的安全性及依从性 研究表明,伏诺拉生二联疗法的不良反应均较轻微,最常见的不良反应主要为腹泻、腹胀、便秘、皮疹和腹痛13,18,20。一项荟萃分析18显示,伏诺拉生二联疗法合并不良反应发生率为 19.1%,低于伏诺拉生三联疗法,但差异无统计学意义。据报道,为期 14 d 的高剂量二联疗法显示出高疗效,主要是因为阿莫西林(1 000 mg tid 或 750 mg qid)和 PPI(艾司奥美拉唑20 mg qid 或 40 mg tid)的双剂量21-23。与含铋四联疗法相比,高剂量二联疗法不良反应更小,药物组合更简单,避免了不必要抗生素的使用,是根除 H.pylori 的替代选择24。V-

23、A 二联疗法与高剂量二联疗法相比,持续时间、药物剂量和频率更少,因此不良反应发生率较其降低了许多。与 V-AC 三联疗法相比,避免了一种不必要的抗生素的使用,并且降低了肠道菌群的影响5,20。成人和初中生群体中不存在严重的不良反应,这意味着在根除 H.pylori 的临床实践中,V-A 二联疗法是安全的18。V-A 二联疗法的优点包括伏诺拉生对静息壁细胞有效,因此可以在饭前饭后服用。此外,双重治疗只需要一种抗生素,相较于含铋剂的双重四联疗法,V-A 二联疗法更简单,需要的药物更少,不良反应更少,治疗周期更短,从而大大提高了患者的依从性18。表 1伏诺拉生二联方案与三联方案的 H.pylori

24、根除率及安全性比较Tab 1Comparison of eradication rates and safety of H.pylori in two and three therapy of Vonoprazan纳入文献发表年份地区研究类型例数试验设计根除率(ITT/PP)不良反应发生率Furuta等152020日本队列研究186V-A 组:VPZ 20 mg+AMO 75 mg tid,7 dV-AC 组:VPZ 20 mg+AMO 500 mg+CLA 200 mg,bid,7 dITT:92.9%vs 91.9%PP:94.4%vs 92.7%16.1%vs 25.0%Suzuki等1

25、62020日本RCT335V-A 组:VPZ 20 mg+AMO 750 mg bid,7 dV-AC 组:VPZ 20 mg+AMO 750 mg+CLA 200 mg,bid,7 dITT:84.5%vs S89.2%PP:87.1%vs 90.2%27.4%vs 30.5%Hu 等172022中国RCT119L-VA-10 d 组:VPZ 20 m+AMO 1 g,bid,10 dH-VA-10 d 组:VPZ 20 mg bid+AMO 1 g tid,10 dL-VA-7 d 组:VPZ 20 mg+AMO 1 g,bid,7 dH-VA-7d 组:VPZ 20 mg bid+AMO

26、 1 g tid,7 dITT:89.2%vs 81.1%vs 66.7%vs 81.0%PP:89.2%vs 81.1%vs 72.7%vs 81.0%29.7%vs 24.3%vs 16.7%vs 23.8%Chey等132022美国、欧洲RCT1046V-A 组:VPZ 20 mg bid+AMO 1 g tid,14 dV-AC 组:VPZ 20 mg+AMO 1 g+CLA 500 mg,bid,14 dPPI 组:PPI 30 mg+AMO 1 g+CLA 500 mg,bid,14 dITT:78.5%vs 84.7%vs 78.8%PP:81.2%vs 90.4%vs 82.1

27、%轻微:29.9%vs 34.1%vs 34.5%严 重:1.4%vs 1.7%vs 0.9%注:VPZ:伏诺拉生;AMO:阿莫西林;CLA:克拉霉素。4伏诺拉生二联疗法对于肠道微生态的影响 抗生素是根除 H.pylori 的主要药物,但却是一把双刃 剑,因 为 它 们 可 以 破 坏 肠 道 微 生 物 群 的 内 稳态25-27。之前有研究表明,根除 H.pylori 后,肠道微生物群组成的变化可能与伪膜性结肠炎、代谢异常和炎症性肠病的发病有关28-29。Horii 等20首次比较了V-A 二联疗法和 V-AC 三联疗法对肠道微生物群组成的影响,结果显示,在 V-AC 三联疗法后 1 8

28、周,肠道微生物群落 多样性和 多样性显著降低,而 V-A 二联疗法后 18 周 和 多样性无差异。与 V-AC 三联疗法相比,V-A 二联疗法对肠道微生物群的多样性和相对丰度的影响降至最低,以提供更安全的 H.pylori根除方案。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)在肠道内产生,主要取决于肠道微生物对纤维的厌氧发酵,SCFA 还参与调节能量代谢和供应、维持肠屏障完整性、防 止 微 生 物 移 位 和 减 少 炎 症 反 应30-31。Huang8821胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol

29、Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11等32首 先 利 用 H.pylori 感 染 的 小 鼠 模 型 探 讨 了H.pylori 感染与 SCFA 之间的关系,结果表明,H.pylori感染降低了乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、异戊酸、戊酸和己酸的水平。Hu 等33探究了不同 V-A 疗法对肠道微生物群和 SCFA 的短期影响,研究表明,H.pylori 感染会导致肠道微生物群的改变,H.pylori 阳性组的 多样性高于 H.pylori 阴性组,在 H.pylori 阳性患者中观察到总 SCFA、乙酸和丙酸的丰度略高于 H.pylori 阴性患者。然而,考虑到样本量和组内

30、差异,这一差异在统计学上无意义。此外,他们还发现肠道微生物群的改变与 SCFA 水平无关,V-A 二联疗法对肠道菌群和SCFA 的影响最小,支持其短期使用和安全性。5讨论由于我国克拉霉素等的高耐药性,我国 H.pylori管理指南仍推荐含铋四联疗法为 H.pylori 根除的一线疗法34。但四联方案有几个缺点,包括长期使用多种抗生素、不良反应严重、成本高、依从性低,阻碍了其在常规临床实践中的实施。此外,在 H.pylori 治疗中使用多种抗生素可增加未来抗微生物耐药性的风险。因此,需要新的治疗方案和方法来减少抗生素的使用和缩短治疗时间,以防止抗生素耐药性,同时实现足够的根除率。在 H.pylo

31、ri 感染的一线治疗中,V-A 二联疗法显示出可接受的疗效、良好的安全性。最近的荟萃分析18表明,虽然吸烟会增加 H.pylori 根除治疗的失败率,但当使用伏诺拉生治疗 H.pylori 感染时,吸烟对根除率无影响。V-A 二联疗法最常见的不良反应是腹泻、腹胀、便秘、皮疹、恶心和腹痛,大多数不良事件是轻微的18,20。V-A 二联疗法的不良反应低于 V-AC 三联治疗,这可以解释为方案中使用的抗生素较少。我们发现有几个因素可以改善,来提高我国 V-A 二联疗法的根除率:(1)将疗程从 7 d 延长到 10 d 或 14 d;(2)阿莫西林的每日总剂量可以调整至 3 g,阿莫西林的使用频率可以

32、适当增加(3 次/d 或 4 次/d);(3)将伏诺拉生的频率增加到 3 次/d,以提高胃内 pH 值。目前我国 H.pylori 管理指南中还尚未引入伏诺拉生,大多数临床试验以及研究是在日本完成的,我国基于伏诺拉生根除 H.pylori 的研究目前还较少,不同地域、不同人群之间的疗效可能存在差异,可以通过适当的前瞻性、多中心研究设计,以探索伏诺拉生和阿莫西林在该方案中的最佳持续时间和剂量。参考文献1 Hooi JKY,Lai WY,Ng WK,et al.Global prevalence of helicobacter pylori infection:systematic review

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