1、 第三十三章 抗恶性肿瘤药的临床应用 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多 发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因， 每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡 人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的 问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一 。 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的 病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶 性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的 结果。 与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性 两大类。 v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包 括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； v内源性因素则包括机
2、体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及 DNA损伤修复能力等。 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍 为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合 的综合治疗。 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施， 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控 侵略性生长 转移 肿瘤：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） n增殖细胞群 n生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进 行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中
3、的比率 。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期 肿瘤F值大。 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速 分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制 生长，导致不育，脱发，或致畸。 DNA synthesis Synthesis of components for Mitosis Mitosis Synthesis of components for DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re- enter the cell cycle The cell cycle 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各
4、期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤 药物分为两大类： q周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） q周期特异性药物（cell cycle specific drugs） 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功 能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合 物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包 括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能 迅速杀死肿瘤细胞. 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限 度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 周期特异性药物
5、（cell cycle specific drugs） 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞 不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作 用于M期细胞的长春碱类药物等。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一 定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似 于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。 常用抗肿瘤药的作用与应用特点（I） q干扰核酸代谢的药物：S期 n抗叶酸类：甲氨喋呤； n抗嘌呤类：6-MP； n抗嘧啶类：5-FU； n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷； 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） q药理作用：
6、又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑 制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞 于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。 q临床应用： 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： 头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加 用醛氢叶酸（救援疗法） 其他：鞘内注射 q不良反应： 消化道症状 骨髓抑
7、制 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 ，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍 DNA合成。 对S期有效。 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄 疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） q 药理作用： S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化
8、为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP）， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （ dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响 DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中 ，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。 5-氟尿嘧啶（5-FU） q临床应用及不良反应： 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较 好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有 效。 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓 抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉 内膜炎。偶见肝、肾功能损害。 羟基脲（hydroxycar
9、bamide, hydroxyurea, HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从 而抑制DNA的合成。 它能选择性地作用于S期细胞。 对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 。 不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸 胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。 阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰 复制；还可掺入RNA中，干扰其功能 作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，
10、迅速由尿排出。 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独 应用疗效不满意。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶； HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷 q直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白 消安； n顺铂 n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； n喜树碱类： 常用抗肿瘤药的作用与应用特点（II） q药理作用： 在体外无活性。 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰 胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出
11、有强效的 磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化 ，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 属于周期非特异性药物。 还有免疫抑制作用。 环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX） q药动学： 口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17% 31%的药物以原形由粪排出。 30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性 。 静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。 在肝及肝癌组织中分布较多。 临床应用： 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢 癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞
12、瘤等均有一定 疗效。 顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP） 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还 能致听力减退及神经症状。 丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作 用。 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使 部分DNA断裂。 属周期非特异性药物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴 瘤等。 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。
13、 博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM） 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使 DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边 界期及G2期时间。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外 阴、宫颈等）。 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用 于淋巴瘤的联合治疗。 喜树碱类 喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine） 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药 能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破坏DNA结构 ，
14、并抑制DNA的合成。 为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M 期转变。 喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、 慢性粒细胞白血病等。 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ， 少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。 q抑制蛋白质合成的药物 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶； 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； 影响转录的药物：阿霉素等 常用抗肿瘤药的作用与应用特点（III） L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP） L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合 成，需从细胞外摄取。 L-门冬酰胺酶可将血清门
15、冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺 乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺 ，受影响较少。 主要用于急性淋巴细胞白血病。 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起 血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋 白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白 体的结合并无阻抑作用。 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血 病也有效。只作缓慢静脉滴注用。 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快 、心肌缺血等。 三尖杉酯碱（harringtonine） 能嵌入DNA碱基对之间，阻止
16、转录过程，抑制RNA合 成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗 ，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃 癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性 ，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害 或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。 阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM） 周期非特异性药物。 插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对 之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止 RNA特别是mRNA和蛋白质的合
17、成。 G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感 。 放线菌素D（dactinomycin, DACT） q影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 长春碱类 鬼臼毒素类 常用抗肿瘤药的作用与应用特点（IV） 长春碱类 主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（ vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal） 植物所含的生物碱。 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作 用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性 ，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。 是作用于M期的药物。 VLB主要用于急性白血病
18、、何杰金病及绒毛膜上皮癌。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快， 常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常 与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发 、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓 性静脉炎。 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指 、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。 鬼臼毒素类 鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（ Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又 得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid
19、, VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝 的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶， 阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺 铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药 鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓 抑制及胃肠道反应。 嘌呤合成嘧啶合成 核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸 DNA RNA tRNA, mRNA, rRNA 蛋白质 酶微管 6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化 MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成 Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能 门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成 5-FU
20、： 抑制dTMP合成 博来霉素：破坏 DNA，阻止修复 烷化剂、丝裂霉 素、顺铂： 与DNA交叉联结 长春碱： 抑制微管的功能 放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成 阿霉素、依托泊苷 ： 抑制DNA拓朴酶II ； 抑制RNA合成 叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成 DHFR：二氢叶酸还原酶 MTX 5-FU 目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得 到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤 选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药 性等缺点。 近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论 指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的 疗效取得了显著的提高，并明显减少
21、了不良反应及耐药 性的发生。 肿瘤生物治疗 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成 药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的 药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制 剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤 抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究 亦在进行中。 以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶 点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。 肿瘤生物治疗主要策略： 增强机体抗肿瘤免疫； 诱导肿瘤细胞凋亡； 抑制肿瘤血管的形成； 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速 损伤的恢复。 单克隆抗体及其偶联技术 以单
22、抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗 产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（ rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋 巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。 2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元; 2006年预计5060个治疗性单抗上市; 2010年预计单抗销售额200亿美元; 美国已占全球单抗市场90%一支独秀; 完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。 单抗药物类别 抗肿瘤单抗 拮抗血管生成单抗Avastin（2004年） 抗肿瘤单抗偶联物 抗生素与单抗偶联Mylolarg（2001年） 内皮因子（Endoglin）： v 膜结合性糖蛋白；
23、v 肿瘤组织边缘血管，尤其是新生血管内皮细胞高 表达。 近年来单抗药物研究具有以下特点： 第一、寻找新的分子靶点 目前人源化单抗的产业化技术已较为成熟。 v转基因小鼠产生人源化单抗（1997年）； v核糖体展示技术（1999年）; v噬菌体表达系统； 第二、抗体的人源化 第三、偶联物分子的小型化 研制小型化单抗药物对提高药物疗效有重要意 义。通过酶切方法获得的Fab片断，其分子量相 当于完整单抗的1/3，而通过基因工程技术制备 的单链单抗ScFv，相当于完整单抗的1/6。例如 单抗Fab片段与平阳霉素构成的偶联物有显著抑 制肿瘤生长和转移的作用。 近年发现抗肿瘤抗生素Calicheamicin
24、对肿瘤细胞的杀 伤活性比阿霉素强1000倍。 Calicheamicin与单抗构成的偶联物对多种肿瘤有良好疗 效。 2000年美国FDA批准用于治疗免疫髓性白血病的 Mylotarg就是单抗与Calicheamicin的偶联物。 第四、单抗药物的高效化 第五、双特异性抗体以激活宿主效应细胞 双特异性抗体的理想目标是当细胞毒性效应细胞接近 肿瘤细胞时增强抗体介导的肿瘤杀伤功能，是改善抗体 治疗效果的又一发展方向。 该抗体的特异性一方面是针对肿瘤细胞，另一方面是 针对宿主细胞上的某些受体。理论上，使用双特异性抗 体可征募众多效应细胞。 第六、改变某些氨基酸以增加单抗的亲和力 定向诱变可变区的特定氨
25、基酸，可以提高抗体的亲和 力，这可通过分子遗传手段结合噬菌体展示文库来实现 。先创建一个突变体文库，分离对特定抗原具有最高亲 和力的噬菌体。 这种方法一般需耗时46个月，抗体的亲和力可提高约 50倍左右。当然抗体亲和力太高，抗体易聚体在肿瘤组 织外周，反而影响活性。 第七、抗体导向的酶活化前体药物技术 前体药物（Prodrug）是指该药物无治疗活性或仅有较低 活性，需在体内经过代谢转化为活性型才可显示药物活性。 其优点是可降低毒性和延长药物体内的作用时间。在单抗 治疗中运用此策略是将单抗与特定的酶进行连接，先注入单 抗一酶偶联物，间隔一定时间后再注入前体药物，使其在靶 部位活化以杀伤肿瘤细胞。
26、 现已有单抗碱性磷酸酶偶联物合并磷酸丝裂霉素，单抗 胞嘧啶脱氨酶偶联物合并5Fu；在临床试验中取得了较 好效果。 肿瘤治疗性疫苗 具有良好前景，目前研究主要集中在： 对肿瘤免疫原的研究，包括寻找新的肿瘤特异性抗原， 以及利用基因工程方法制备或改构某些肿瘤抗原。以达到 激活免疫效应细胞。 应用细胞因子作为疫苗佐剂可明显增加疫苗的治疗效果 ，如：GMCSF、CD40L作佐剂，可活化CTL细胞。 树突状细胞（DC）在肿瘤疫苗诱发机体免疫反应过 程中发挥关键性作用。因此用抗原改敏的DC治疗肿瘤 被认为军训，是一个听起来带着些许神秘却又庄严的词汇，踏进大一门槛的学生们经过军训后有什么样的心得呢?下面小编
27、为大家整理了大一军训心得1000字，欢迎参考。大一军训心得1000字篇一军训一种人生体验：战胜自我、锻炼意志的最佳良机。军训不但培养人的吃苦耐劳精神，而且能锻炼人的坚强意志。我满怀希望与信心地去拥抱我向往已久的军训生活。刚开始的几天里，教官由于执行任务耽搁了来给我们指导的行程，我们日日盼望着他们的身影，每次训练完后，我们都会缠着顾主任和辅导员问教官到底什么时候到岗，谁能知道我们在没有教官陪伴的日子里内心是多么地煎熬?只有我们自己知道。就这样，我们日思夜想地总算是把教官给盼来了教官来了，我们的神果立马充满了神奇的光彩。训练场上不但有我们整齐的步伐，阵阵响亮的口号声，更有我们响彻天际的铿锵嘹亮的歌
28、声，那歌声飘荡在训练场的上空，时而盘旋，时而直冲而上，时而跌宕起伏，充溢在我们绿色的队伍里，新鲜而有滋味。自然，这时很美丽的时候，但在军训中生活是很累的，骄阳似火，蚊虫如麻，我们头顶淋漓的汗水，脚趾麻木地矗立但我丝毫不能放松，我的战友们也不会放松。这一切的酸甜苦辣是来之不易的真实，又何尝不是一种值得玩味的滋味呢?站军姿，给了我炎黄子孙不去脊梁的身体，也给了我龙之传人的无穷的毅力;转向训练，不仅增强了我的注意力，更锻炼了我敏捷的思维。“不积小流无以成江海，不积跬步无以至千里。”歌声“团结就是力量”，这力量在高中时也曾体会过，但感觉从未像现在这般深刻。在这里，当一群女生在高温下盘腿而坐，不顾往日的斯文，而是将人的本性、热情、积极性展露时，就成就了我心中永久的记忆。没有我们每位战士的团结努力，就不可能有一个完整而又有凝聚力的队伍。这次军训是我第一次接触“迷彩”，不同往日的绿色，它是一种新的混合色，以绿色为基调，不同明暗程度的斑点绿为之装点，于是，生命中又多了一道 “神奇”：军人本色。上天赋予了我们很多选择，而我们却没有去体验军营生活，这算是一种遗憾吗?但是，很值得庆幸的是，上天宽容的把一次深入军旅的生活赐予我们，那便是现在我们所经历的军训生活。大一军训心得1000字篇二军训，是一个听起来带着些许神
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