1、。 第2阶段为16岁， 患儿开始出现偏瘫发作， 首次偏瘫发作的时间通常在首发症状后5个月左 右， 但在32%以偏瘫发作为首发症状的AHC患儿 中， 则此时偏瘫发作更加频繁。表现交替性一侧 偏瘫或四肢瘫发作， 每次持续数天至数周， 常每月 发作数次。发作性眼球运动异常或肌张力不全可 伴随偏瘫发作出现或独立出现。癫痫发作通常在 此阶段出现， 多表现局灶性发作。该阶段患儿的 运动发育出现明显落后或倒退， 独立行走的年龄 晚于同龄儿， 且神经系统功能出现障碍， 出现肌张 力低下瘫痪、 共济失调、 舞蹈手足徐动。 第 3 阶段为 6 岁后， 随着神经系统的逐渐成 熟， 该阶段偏瘫发作相对前一阶段有减少，
2、 但仍有 发作。发育落后持续存在， 语言表达差和智力损 害影响了正常的学习教育， 通常需要特殊教育。 但疾病的病程演变具有波动性和不可预测性， 有 3%4%AHC患儿可能出现死亡， 原因可能为癫痫 持续状态， 严重的肢体偏瘫发作， 自主神经症状伴 心肺功能不全或障碍。 3诊断和鉴别诊断 3.1诊断标准目前AHC的临床诊断标准仍采 用1993年Aicardi制定的临床诊断标准 3。 （1） 起病 年龄在生后18个月内；（2） 发作性症状包括强直或 肌张力不全、 眼球运动异常和自主神经症状， 可伴 随偏瘫发作出现或单独出现；（3） 反复的偏瘫发作， 累及身体任何一侧；（4） 双侧偏瘫或四肢瘫发作，
3、 表现从一侧偏瘫发作交替至对侧偏瘫发作， 或发 作开始即为双侧偏瘫；（5） 睡眠时所有发作性症状 立即消失， 但醒后发作性症状可能再次出现；（6） 有发育落后证据， 神经系统异常包括肌张力不全、 舞蹈手足徐动症或共济失调；（7） 排除了其他可能 的病因 （如可治疗的代谢性疾病） ， 脑部磁共振成 像 （MRI） 正常且排除了血管性疾病 （如Moyamoya 病） ， 偏瘫或肌张力不全发作同期脑电图未显示可 解释发作性事件的原因。同时满足第 （1） 、 （2） 、 （3） 和 （7）4条者， 考虑为典型AHC病例； 但少数病 例起病年龄18个月或无双侧偏瘫发作但满足诊 断标准其他项时， 考虑为不
4、典型AHC病例 5， 12。 3.2鉴别诊断AHC的诊断主要依靠临床诊断， 应注意与临床表现相似的疾病进行鉴别。主要包 括 （1） 癫痫： 对于起病年龄小且偏瘫尚未出现的 AHC病例， 起病初期常表现为发作性眼球运动异 常或肌张力不全姿势， 容易误诊为癫痫发作， 偏瘫 发作有时被误诊为Todd麻痹。首先应注意以下鉴 别要点： 发作累及单眼还是双眼， 形式单一还是 多样， 癫痫发作常累及双眼， 发作形式常单一刻 板， 而AHC患儿的眼球运动异常多数为单眼受累， 也可累及双眼， 累及双眼时， 左右可程度不完全一 致， 且同一患儿病程中不同发作阶段可观察到多 种形式眼球运动异常， 如斜视、 内聚、
5、上视或震颤 等不同组合； 是否有眼球震颤发生， 癫痫发作时 很少出现眼球震颤， 而AHC患儿可出现单眼或双 眼震颤发生， 多数为水平方向震颤； 观察患儿面 色是否发绀 （紫绀） 和意识状态， 癫痫大发作和复 杂部分发作多伴颜面口唇发绀 （紫绀） 及意识丧 失， 而AHC患儿出现眼斜， 头颈转向一侧， 伴或不 伴肢体僵直。在小婴儿尚未出现偏瘫发作时， 若 仅表现眼球运动异常和肌张力不全姿势， 有时很 难与癫痫鉴别， 此时发作期视频脑电图监测有助 于鉴别。（2） 偏瘫型偏头痛： AHC患儿发作性症状 中可有头痛发作， 应注意与本病鉴别， 偏瘫型偏头 痛以偏侧头痛发作为主， 可伴有肢体的短暂无力，
6、同时多伴有偏侧感觉障碍、 失语及视野缺损， 但无 认知功能障碍， 且偏瘫发作无交替性及睡眠缓解 等特点。（3） Moyamoya病： 本病可引起偏瘫发作， 但 无AHC患儿的其他临床症状， 头颅影像学 （MRI、 MRA和DSA） 有助于鉴别。（4） 线粒体脑肌病： 特别 是线粒体脑病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征 （MELAS） ， MELAS 可有与 AHC 相似的交替性偏 瘫， 癫痫发作和智力障碍， 但患儿血乳酸和丙酮酸 水平明显升高， 线粒体DNA突变， 肌活检可见破碎 样红色纤维， 头颅MRI脑实质有异常信号， 有助于 鉴别。 4分子遗传学研究进展 4.1主要致病基因为ATP1A3基
7、因AHC虽多数 311 Chinese Journal of Practical Pediatrics Apr. 2018 Vol. 33 No. 4 为散发病例， 但国内外均有少数AHC家系的报道， 提示遗传因素可能是致病原因。1992 年 Mikati 等 13最早报道的1个AHC家系中， 3代共有5例受 累者， 呈常染色体显性遗传方式， 后证实该家系致 病基因为ATP1A3 6。ATP1A3基因突变最早在快 速肌张力不全-帕金森病 （rapid-onset dystonia-par kinsonism， RDP） 的家系中报道， 最早在RDP家系 中采用连锁分析证实染色体19q13区域可
8、能携带 该病的致病基因， 随后在多个RDP家系中发现携 带ATP1A3基因 14。AHC和RDP主要临床特点虽 有不同， 但其临床表现中有重叠之处， 二者的主要 致病基因均为ATP1A3， 但文献报道两种疾病的基 因突变位点在蛋白功能域分布形式和发生碱基改 变不同， 仅突变D923N例外， 可同时见于AHC和 RDP， 二者为等位基因病 15-16。 2012 年两个独立的研究小组同时证实了 ATP1A3基因是导致AHC的主要致病基因， 两个研 究小组均采用全外显子组测序的方法， 发现 ATP1A3基因新生突变为AHC的病因 6， 17， 分别在 78% （82/105） 和100% （24/
9、24） 的AHC 病例中发现 该基因突变， 且多数为新生突变。随后日本学者 Ishii等 18报道的10例AHC患儿中8例 （80%） 发现 了ATP1A3基因突变， 再次佐证了这一事实。国外 不同研究小组报道AHC病例中ATP1A3基因突变 率为78%100% 6， 17-18， 目前国外报道的AHC病例 中， 98.8%为散发病例， 仅3例有家系报道， 已发现 的ATP1A3基因突变有80余种， 主要为错义突变， 少数为剪接突变和碱基缺失移码突变， 其中最常 见的两种突变为D801N和E815K， 携带D801N突 变者占40.0%， E815K占24.2% 6， 15， 17-19。本课
10、题组 曾对47例AHC进行报道， ATP1A3基因筛查阳性率 为95.7%， 仅3例为家系病例， 95.5%为新生突变， 最 常 见 突 变 类 型 为 D801N（31.1%）和 E815K （20.0%） 。ATP1A3基因阳性率及热点突变均与以 往报道一致。本课题组还曾对78例AHC的临床 表现及基因型进行研究， 发现6例不典型病例 （起 病年龄均晚于18个月， 最晚为8岁6个月起病） 中， 5例有ATP1A3基因突变， 均为新生突变 20。由此 提出， 在满足AHC其他诊断标准时， 仅起病年龄晚 于18个月不应该作为排除标准， 可放宽起病年龄 的限制， 也说明了ATP1A3基因检测对不
11、典型病例 的诊断价值。本组有7例AHC患儿采用Sanger测 序未发现ATP1A3基因突变， 尚不能除外存在该基 因片段缺失或重复的可能性， 也可能存在其他致 病基因。国外Heinzen等 6报道多中心联合收集的 105 例 AHC 病例， 有 21.9%的 AHC 病例未发现 ATP1A3基因突变， 提示该病可能存在其他致病基 因有待进一步研究发现。 4.2ATP1A3基因突变的致病机制ATP1A3基因 编 码 Na +/K+- ATP 酶 3 亚 单 位 ， 该 基 因 位 于 19q13.2， 包含23个外显子， 编码1013个氨基酸， 主 要在神经元细胞表达 21。Na+/K+-ATP
12、酶是一种膜 结合转运蛋白， 具有ATP水解酶活性， 由、 和3 个亚单位构成， 其中和为催化亚单位， 为调节 亚单位， 通过将3个Na+转运出细胞外与2个K+转 至细胞内进行交换， 形成细胞内外的离子梯度， 以 维持神经元的兴奋性、 神经递质的传递等。 Heinzen等 6对ATP1A3基因突变体的体外功能研 究， 证明AHC相关的ATP1A3基因突变引起了蛋白 活性的降低， 而没有影响蛋白的表达量； 而RDP相 关ATP1A3基因突变不仅引起蛋白表达下降同时 引起了蛋白活性的降低。Myshkin小鼠模型 （携带 ATP1A3基因I810N杂合突变） 表现异常震颤样步 态、 癫痫发作和认知损害， 其定位克隆和功能研究 显示ATP1A3蛋白表达量正常， 但脑部ATP1A3蛋 白活性下降了42%， 将野生型ATP1A3基因拷贝转 基因到X染色体上， 可以提高ATP1A3蛋白的酶活 性， 可降低癫痫发作 22。 4.3基因型-表型相关性分析目前已报道的 ATP1A3基因突变最常见的两种为D801N和E815K， 约60%的患者携带这两种突变其中1种 23。其次， G947R也较为常见。对3种常见突变类型的表型 进行比较发现， E815K的表型
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