1、一型糖尿病一型糖尿病 1 型糖尿病的发病机制 正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞 破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状 目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介 导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为 特征的自身免疫性疾病 2 1型糖尿病 1.免疫介导糖尿病 标志有： 胰岛细胞自身抗体(ICA) 胰岛素自身抗体(IAA) 谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65) 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体 3 1型糖尿病 2.成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 - 发病时非肥胖 - 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性 -
2、具有1型糖尿病易感基因 3.特发性糖尿病 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素 缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与 HLA无关联 4 遗传家族性 ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关; ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群 多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预测价 值。 1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA: - 两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病的危 险性3年内为39%，5年内为68%； - 三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病的危 险性估计高达100% 5 遗传家族性 如前所述，对1型糖尿病的单卵双胞胎随访，发 病一致率为
3、30-50% 资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比 母亲更为显著 对于1型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1是多 基因、多因素的共同结果 迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点共17 个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体 上。现将1型糖尿病1基因（即HLA基因，于6p21) 定为1型糖尿病的主效基因，其余皆为次效基因 。 6 HLA 人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为 一组密切连锁的基因群，HLA由、3类基因编码 。 HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴 细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受 的形成和维持，在识别自身和
4、异己、诱导和调节免疫反应 等多个方面均具有重要作用。 HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。 Todd等发现HLA-DQ链等位基因对胰岛B细胞损伤的易 感性和抵抗性起决定作用 我国1型糖尿病的HLA分型（协和医院1980年），HLA- DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,说 明HHL-DR3与TYPE1高度相关 7 发病机制 8 发病机制 9 发病机制 原始抗原 巨噬细胞 致敏抗原肽 辅助T细胞 IL_1 TNF 淋巴因子 MHC 细胞因子强化 胰岛内产生自由基攻击B细胞 B细胞损伤坏死抗原致敏 循环
5、原始抗原：自外部或内部环境因素 (营养、病毒、化学物质、IL-1等) 10 1型糖尿病发病环境因素 病毒B细胞毒性物质其他 腮腺炎病毒苯异噻二嗪牛奶蛋白 风疹病毒 噻唑利尿酮精神应激 柯萨奇病毒B4和B5四氧嘧啶不良生活方 式 巨细胞病毒链脲霉素 脑心肌炎病毒 戊双咪 Vacor (CN-3吡啶甲基 N-P-硝基苯尿素) 11 病毒致病方式： - 病毒进入B细胞，直接迅速破坏； - 病毒进入B细胞，长期滞留，使细胞生长 速度减慢，寿命缩短 - 病毒抗原在B细胞表面表达，引发自身免 疫应答，B细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟 引起自身免疫） 12 1型糖尿病的自然病程 13 1型糖尿病的自然发病过程如下： 第一期(遗传易感性：与HLA某些位点有关)环境因素如病 毒感染 第二期(启动自身免疫反应，胰岛B细胞损伤) 第三期(免疫学异常：循环中可出现多种针对B细胞的自身 抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常) 第四期(胰岛B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升 高，以致出现糖尿病) 第五期(临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%，显著高 血糖伴临床症状) 第六期(临床糖尿病历经数年或多年后，B细胞完全破坏， 胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种 不同程度的慢性并发症) 14
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