1、mCRPC的临床治疗选择和治疗要点 主要内容 mCRPC的治疗目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗 2 mCRPC的治疗目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗 主要内容 3 前列腺癌的自然病程* *Campbell-Walsh Urology：11th Edition 随着前列腺癌的治疗时间的延长，由于治 疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不 断的变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段 4 大多数CRPC患者已有肿瘤转移即mCRPC （转移性去势抵抗前列腺
2、癌） 前列腺癌患者确诊CRPC时高达85%有肿瘤转移1 30%无转移的CRPC，经过进一步检测实为mCRPC 有研究显示，超过80%CRPC患者存在骨转移2 Inoue T等(n=151)：ADT治疗后确定有激素抵抗的前列腺癌 患者中，骨转移83.8%，骨痛44.7%3 Berruti A等(n=200)：去势抵抗的前列腺癌患者中，骨痛 88.5%，骨相关事件43.0%4 1.Tombal B. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x251-8. 2.Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-92. 3.Inoue
3、 T, et al. Urology 2009; 73: 11041109. 4.Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638. 5 明确mCRPC疾病的治疗目标 延长生存 降低PSA 降低LDH 提高生活质量 缩小骨转移病灶 提高患者治疗依从性 Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187 6 mCRPC的治疗目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗 主要内容 7 CRPC发生机制 超敏途径：很低水平雄激
4、素即能激活雄激素受体 混杂途径：其它类似雄激素的激素可激活雄激素受体 逃逸途径：EGF等在缺乏雄激素时能激活雄激素受体 旁路途径：通过旁路作用，如通过线粒体 干细胞途径：如前列腺癌干细胞（Lurker cell） Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45. 雄激素受体通路的变化时导致出现CRPC的主要原因 8 药物/手术雄激素去除（去势）和抗雄激素药物 是治疗前列腺癌的传统内分泌治疗方法 Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92 睾丸 睾酮 (95%) 前列腺 肾上腺素雄激素(5%) 肾上腺 负反馈控制 下丘脑 负反馈
5、控制 脉冲式 GnRH 释放 LH ACTH 垂体 雌激素 LHRH 受体激动剂 /GnRH 拮抗剂 睾丸切除 抗雄激素药物 雄激素受体 ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinising hormone 9 下丘脑 脑垂体 LH ACTH 肾上腺 睾丸 血液循环中的睾酮 雄性激素 其他靶组织 DHT 抗雄激素药物 (比卡鲁胺等) 前列腺细胞 雄激素受体 负反馈调控 细胞核 DHT X LHRH: 促黄体生成素释放激素 LH:促黄体生成激素 ATCH:促肾上腺皮质激素 DH
6、T: 双氢睾酮 以比卡鲁胺为代表的第一代抗雄药物作用机制 与前列腺细胞核的雄激素受体竞争性结合,阻断双氢睾酮的生理作用,从而抑制雄激素 对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长。 LHRH 10 进入CRPC阶段-前列腺癌已对一线CAB耐药 即使现有的联合雄激素阻断（CAB=ADT+抗雄药物）也并 不能完全阻断雄激素信使作用 CAB并不能完全阻断雄激素信使作用1 GnRH轴阻滞剂仅阻断一个雄激素来源（睾丸）2。 现有抗雄药物对雄激素受体的亲和力不及睾酮和双氢睾酮，所以阻断雄激素信使的作用有限1,3- 5。 抗雄药物如比卡鲁胺作用一段时间后可能转变为AR激动剂 ，促进CRPC疾病进展
7、1 有患者停用抗雄药物后可观察到PSA下降和临床病情回转，称为“抗雄药物撤药综合征”1。 1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991. 2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396. 3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80. 4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590. 5. Singh SM, et al. Curr Med Chem. 2000;7:211-247. 11
8、mCRPC的治疗选择逐渐丰富 2010年以前 2010年以后 内分泌 治疗 第一代抗雄药物 抗雄撤退及抗雄药物替换 甾体类激素 (糖皮质激素,雌激素 ） 酮康唑 化疗 磷酸雌二醇氮芥 米托蒽醌 多西他赛 免疫治疗无 放射性 药物治疗 无 传统二 线内分 泌治疗 第一代抗雄药物 抗雄撤退及抗雄药物替换 甾体类激素 (糖皮质激素,雌激素） 酮康唑 新型内分泌 治疗 阿比特龙 恩杂鲁胺 化疗 磷酸雌二醇氮芥 米托蒽醌 多西他赛 卡巴他赛 免疫治疗Sipuleucel-T 放射性 药物治疗 镭-223 12 传统二线内分泌治疗 第一代抗雄药物：比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特 抗雄撤除及换用抗雄 甾体类激素
9、：肾上腺皮质激素（泼尼松，地塞米松），雌激素 雌莫司汀 第一代雄激素合成抑制剂：酮康唑* *口服酮康唑由于严重肝毒性，在国内已禁止使用。 13 抗雄撤退治疗PSA下降一般不超过30%，且OS无获益 Hongo H等回顾性分析了87名CRPC患者抗雄治疗撤除后的反应 结果显示，撤抗雄后患者的PSA反应不一，有升有降，而且总体上抗雄 撤药并无生存获益 抗雄药物撤退短暂的PSA应答，可能反映了此时一代抗雄药物作为雄激 素受体激动剂的潜在风险 Hongo H, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23. 进行抗雄撤退 无抗雄撤退 抗雄撤退治疗的总生存数据比较
10、 总生存 时间（月） 抗雄撤退的PSA应答情况 PSA下降超过50% PSA下降在30%-50% PSA下降在10%-30% PSA并未下降 PSA出现倍增 14 大剂量比卡鲁胺在CRPC阶段控制PSA作用有限 并且毒性更高 治PSA解持 解 SWOG9325 (2001)1比卡胺 150 mg/d20%N/A Joyce (1998)2比卡胺 150 mg/d23%N/A Scher (1997)3比卡胺 150 mg/d14%4 月 L Klotz (2014)4比卡胺150mg/d22%3.7月 大剂量比卡鲁胺治疗的PSA缓解率 1. Kucuk et al. Urology 2001;
11、 58(1):53-58. 2. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. 3. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38. 4. L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.15 换用抗雄相当于治疗在“原地踏步” 换用抗雄：比卡鲁胺换为氟他胺或相反，相当于治疗在“原地踏步” 比卡鲁胺是由氟他胺转化而来，增加了三个磺酰基团 相比于氟他胺，比卡鲁胺针对AR的亲和力是前两者的2倍，且 肝毒性更低1 在进展到CRPC之后，病情在发展，但是抗雄药
12、物的更换相当 于原地踏步，相当于安慰性疗法 更换抗雄药物：约25-40%的患者有效，持续时间约4-6个月2 1.Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 98191 2.2014 CUA guideline, prostate cancer, P80 16 进入mCRPC阶段，应用没有明确生存获益的传统二线内分泌治疗， 是否会损害后续有效治疗的临床获益？ 17 p AFFIRM试验为恩杂鲁胺化疗后应用于mCRPC患者的试验 p COU-AA-301试验为醋酸阿比特龙在化疗后应用于mCRPC患者的试验 传统二线内分泌治疗针对mCRPC不但无明确生存获益 并且可
13、能会伤害后续有效治疗的效果 入组患者 进展性mCRPC 一线或二线化疗失败（ 包含多西他赛） 入组患者 进展性mCRPC 一线或二线化疗失败（ 包含多西他赛） AFFIRMCOU-AA-301 恩杂鲁胺阿比特龙 18 AFFIRM试验中，全球人群和日本人群的结果之间，具有较大的 不一致性。具体体现为日本人群的OS短于全球人群的数据 AFFIRM试验中的OS日本人群中的OS Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148 7.8个月 全球人群和日本人群OS的对比 时间（月） 时间（月） AFFIRM试验中，日本人群的OS短于全球人群的数据 19 COU-AA-301
14、试%袑椀瀀栀琀洀氀萀/Mg前台访问/p-3099248.html120.220.21.480淙礀鄀挀栀琀洀氀萀泒/Gc前台访问/p-3273.html36.229.234.1280淛勈溥劰椀瀀栀琀洀氀萀5Sowap前台访问/p-3054389.html220.181.108.880淝%袑欀搀栀琀洀氀萀/a前台访问/BookRead.aspx?id=3099248120.220.21.480淟%掠欀瀀栀琀洀氀怄碾萀5gwap前台访问/BookRead.aspx?id=3054389111.206.221.760淡眰最瀀栀琀洀氀萀釣/Mi前台访问/p-3103474.html116.179.32.
15、1010淣爔勵最瀀栀琀洀氀萀/Mk前台访问/p-2608173.html123.183.224.1700淥攀椀渀昀漀栀琀洀氀萀/w前台访问/BookRead.aspx?id=327336.229.234.1280淧匀漀眀愀瀀瀀栀琀洀氀萀釣5gwap前台访问/BookRead.aspx?id=2871819220.181.108.1410淩%掠秬最茀眀愀瀀漀漀欀刀攀愀搀愀猀瀀砀椀搀萀釣5Qmwap前台访问/d-565555.html220.181.108.940淫泔匀漀眀愀瀀搀栀琀洀氀萀5Smwap前台访问/d-2773819.html116.179.32.810淭联南%磍肾匀漀眀愀瀀搀栀琀洀氀各萀5Smwap前台访问/p-1516052.html116.179.32.760淯%掠秬匀焀眀愀瀀瀀栀琀洀氀呮萀5Smwap前台访问/p-1852541.html116.179.32.480深勈溥犰艬匀焀眀愀瀀瀀栀琀洀氀呲萀5Sqwap前台访问/p-1928329.html220.181.108.1620淳勈溥犰匀洀眀愀瀀瀀栀琀洀氀呮萀串5Sqwap前台访问/p-1845243.html220.181.108.1520淵勈溥銰匀焀眀愀瀀瀀栀琀洀氀吀萀
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