1、验中的TTPP（至PSA进展时间） Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148 4.9个月 COU-AA-301试验中，全球人群和日本人群的至PSA进展时间（TTPP） 也具有较大的不一致性，日本人群同样是短于全球人群的数据 时间（月） 301试验中，日本人群的TTPP短于全球人群的数据 20 化疗前使用传统 二线内分泌治疗 的数量 化疗前使用传统 二线内分泌治疗 的数量 两组试验中的日本人群，在使用化疗前应用了多线传统二线 内分泌治疗（对AR通路的过度使用），很可能导致了最后使 用新型内分泌治疗效果欠佳 Atsushi Mizokami. AJA(2017)
2、 19, 143148 21 化疗前使用传统 二线内分泌治疗 的数量 化疗前使用传统 二线内分泌治疗 的数量 Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148 意味着mCRPC阶段过多应用传统二线内分泌 治疗，会让患者真正应用具有生存获益的药物 时状态更差，后续治疗的临床获益受损 22 mCRPC的治疗目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗 主要内容 23 里程碑 2012 - 2013 US: 阿比特龙化 疗前 US 10(10): 981 -991. 阿比特龙能够实现雄激素合成的全面阻断 手术
3、去势 药物去势 阿比特龙 一代抗雄药物 阿比特龙 阿比特龙 ADT 联合阿比特龙 是新的“联合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻断 25 26 睾酮浓度（ng/dL）DHEA浓度（ng/dL） 雄烯二酮浓度（ng/dL ） Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71. 阿比特龙显著降低mCRPC患者的雄激素水平低于检测阈值 阿比特龙治疗期间的睾酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平变化 （治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值） 开放、剂量滴定研究。21名对多重激素治疗抵抗、未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续
4、阿比特龙治疗，分别从 250mg/d滴定到2000mg/d。基线PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨转移，38%患者有软组织转移，3名患 者骨扫描未见转移。阿比特龙治疗142天。 26 阿比特龙 1000 mg 每天 + 泼尼松 5 mg BID (n = 546) 主要观察终点： rPFS OS 安慰剂 每天 + 泼尼松 5 mg BID (n= 542) 随机 1:1a 次要终点： 至开始使用阿片制剂的 时间 至开始化疗的时间 至ECOG-PS恶化的时间 至PSA进展的时间 多中心、双盲、随机、对照III期 n=1088 全球临床COU-AA-302试验
5、设计醋酸阿比特龙 用于未经化疗的mCRPC患者 进展性mCRPC 无既往化疗史； 无症状或仅有轻 微症状 年龄18岁 患者人群 rPFS，无影像学进展生存期 OS，总生存期 HR-QoL，健康相关生活质量 FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺 BPI-SF，简明疼痛量表 ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分 根据ECOG PS（0 vs 1）分层 探索性终点： HR-QoL （FACT-P，BPI-SF） 27 醋酸阿比特龙显著延长患者总生存时间（OS） 阿比特龙/泼尼松 vs 泼尼松 100 80 60 40 20 0 0 OS（%） 92130486039 546 542 52
6、5 509 422 401 296 261 59 42 0 0 ABI P 202 148 至死亡时间（月） 24123364554 538 534 453 438 359 322 189 132 15 10 HR=0.81 95% CI 0.70-0.93 P= 0.0033 泼尼松 (P) 中位30.3个月 615182733425157 0 1 118 84 218 176 504 493 483 466 394 363 330 292 273 227 235 201 阿比特龙 + 泼尼松 中位34.7个月 阿比特龙 泼尼松 Ryan CJ et al. Lancet Oncol 201
7、5;16:152-60 与我们的临床实践不同的是，为什么泼尼松组活这么久？ 对照组80%接受了后续有效治疗 其中44%后续接受了阿比特龙 后治1 ABI + P (n=546 ) P (n=542) 接受特定后治的患者数，N (%) 365 (67%)435 (80%) 后治 阿比特69 (13%)238 (44%) 卡巴他100 (18%)105 (19%) 多西他311 (57%)331 (61%) 恩 胺87 (16%)54 (10%) 康42 (8%)68 (13%) -22320 (4%)7 (1%) Sipuleucel-T45 (8%)32 (6%) 患者后续接受有效治疗的情况
8、1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433 醋酸阿比特龙治疗显著延迟影像学进展 阿比特龙 + 泼尼松: 16.46个月 （95% CI 13.77, 16.76 ） HR: 0.525；P0.0001 泼尼松 + 安慰剂: 8.25个月（95% CI 8.02, 9.43） 未发生进展或死亡的患者（%） 随机化后时间（月） 安慰剂删失 阿比特龙(AA) 安慰剂 30 自基线的最大降低（%） 醋酸阿比特龙组 泼尼松组 相比对照组，醋酸阿比特龙组PSA反应
9、率加倍 Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825 在泼尼松对照组中，有29%患者的PSA降低 50% 在阿比特龙组中，有68%患者的PSA降低 50% IA3数据. 负的百分数表明PSA降低。正的百分数表明该受试者从未有过PSA降低。 31 醋酸阿比特龙延长mCRPC患者生存的 同时，提高患者生活质量 阿比特龙 (中 值,月): 33.4 泼尼松 (中值, 月): 23.4 HR (95% CI): 0.72（P小于 0.0001) AB C A：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受化疗时间达10个月 B：醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能状态恶
10、化时间* C：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间 *体能评分依据ECOG评分 Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014 32 阿比特龙的安全性 34级不良事件罕见 阿比特 (n = 542) % 尼松 (n = 540) % 所有3/4所有 3/4 体液潴留/水311242 低血症193132 高血245143 心疾病238184 心房6251 ALT 升高13651 AST 升高12351 ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST；天冬氨酸氨基转移酶 33 阿比特龙化疗后COU-AA-301研究最终分析 Fizazi et al. Lancet Oncol
11、 2012; 13(10): 983-992 34 入组患者 进展性mCRPC 一线或二线化疗 失败（包含多西 他赛） 随机分组 2:1 阿比特龙 (1,000 mg daily) + 泼尼松(5 mg BID) (n = 797) 安慰剂+ 泼尼松(5 mg BID) (n = 398) 主要研究终点 总生存期 次要研究终点 影像学无进展生存 至PSA进展时间 PSA反应率 34 相比对照组，阿比特龙组显著降低26% 死亡风险，OS延长4.6月 中位随访时间：20.2月 OS延长4.6月 降低26%死亡风险 HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) p 0.0001 阿比特
12、龙 + 泼尼松： 15.8 个月 (14.8-17.0) 安慰剂 + 泼尼松： 11.2 个月 (10.4-13.1) 100 80 60 40 20 0 0 生存率（%） 6121824 797 398 657 306 473 183 273 100 15 6 至死亡的时间(月) 30 0 0 AA 安慰剂 AA 安慰剂 Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992 35 新型内分泌治疗恩杂鲁胺 睾丸肾上腺 通过抑制雄激素受体与配体结合，从而阻断雄激素信号传导通路。 Alejo R, et al. Drug Design, Developm
13、ent and Therapy 2015:9 33253339 恩杂鲁胺 竞争性抑制 雄激素结合至受体 抑制AR 在细胞核内转位 胞浆 抑制AR结合至DNA 及共激活因子的募集 细胞核 恩杂鲁胺 恩杂鲁胺 36 18.4 Mons 13.6 Mons 恩杂鲁胺显著延长化疗前和化疗后 mCRPC患者总生存 AFFIRM 研究（化疗后）1 PREVAIL 研究（化疗前）2 1. Howard I. Scher, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97. 2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016. 35.3 Mons 31.3 Mons
14、Enzalutamide Placebo 37 CRPC患者的分类 第一类（Index Patient1）：无症状m0CRPC 第二类（Index Patient2）：无症状或微症状mCRPC，未经化疗 第三类（Index Patient3）：症状性mCRPC，PS好，未经化疗 第四类（Index Patient4）：症状性mCRPC，PS差，未经化疗 第五类（Index Patient5）：症状性mCRPC，PS好，已经化疗 第六类（Index Patient6）：症状性mCRPC，PS差，已经化疗 J Urol. 2016 May;195(5):1444-52. 38 新型内分泌治疗-所有
15、类型mCRPC患者的一线治疗选择 患者状 治方案 第一第二第三第四第五第六 M0，无症状mCRPC，微症 状，未化 症状CRPC，未 化，PS好 症状CRPC，未 化，PS差 症状CRPC，已 化，PS好 症状CRPC，已 化，PS差 阿比特-+ 恩胺-+ 多西他-+- 卡巴他-+- -223-+- 核素治-+ Sipuleucel- T -+- 二磷酸+ 治+ 姑息支持-+ 摘自：2015年AUA去势抵抗前列腺癌诊治指南 mCRPC治疗方案制定的基本原则-AUA指南 39 CRPC的初始评估，确保对转移灶的全面检出 血清睾酮的测定：如未达到去势水平，或用药不当，或应双侧睾丸切除术 临床症状：
16、有无下尿路症状、骨骼疼痛 其他病史 了解初始血清PSA值 ADT治疗后血清PSA最低值 了解根治术患者的术后病理，分期，切缘及Gleason评分 了解有无放疗史 了解有无化疗史 PSMA-PET/CT：有无骨转移，淋巴结转移及局部复发及内脏转移 或：腹盆腔增强CT或MRI+骨扫描 Campbell-Walsh Urology：11th Edition 40 Take home massage CRPC的发病机制中，AR通路的变化是最主要的机制，决定了一线CAB耐药 之后，需要更强的靶向AR通路治疗药物 传统二线内分泌治疗药物，无明确生存获益，对CRPC阶段的病情控制有限 延迟有效治疗或使用无明
17、确生存获益的治疗，可能会导致患者的后续有效治 疗和总生存获益受损 在进入到mCRPC阶段之后，绝大多数患者主要以PSA进展为主，显示肿瘤 仍然处于雄激素通路依赖的的状态，适用于新型内分泌治疗 以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗：几乎是所有mCRPC的一线治疗 耐受性良好，对mCRPC阶段异常的AR通路具有明确抑制作用 对mCRPC越早启动治疗，疗效越佳 41 一层层地 叠在一起，最早形成的叠在一起，最早形成的“ “躺躺” ”在最下面。在最下面。 把把“躺躺”字改成字改成“铺铺”字好吗？为什么？字好吗？为什么？ 41 （方面）来突 出蜀道之难？ 1.环境凄清 2.山高水险（山水的险恶 ） 49 诗
18、人给这个“畏途”营造怎样的气氛？ “但见悲鸟号古木，又闻子规啼夜月， 愁空山。” 写法：烘托、渲染（以景衬情） 使人闻声失色，渲染旅愁和蜀道上悲凉荒寂凄 清的环境气氛，有力地烘托蜀道之难。 行走在蜀道上，不但路途难走，而且环境也影 响人的情绪。 从环境的角度烘托蜀道之难。 387387 找一找有 哪些意象 50 2“连峰去天不盈尺万壑雷”这 几句描写好在哪里? 诗人先托出山势的高险，然后由静而动，写出水石 激荡，山谷轰鸣的惊险场景，好像一串电影镜头： 开始是山峦起伏，连峰接天的远景图画；接着 平缓地推出枯松倒挂绝壁的特写；而后，跟踪而 来的是一组快镜头：飞湍、瀑流、悬崖、转石，配 合着万壑雷鸣
19、的音响，飞快地从眼前闪过，惊险万 状，目不暇接，从而造成一种势若排山倒海的强烈 艺术效果，使蜀道之难的描写，简直达到了登峰造 极的地步。如果说上面山势的高危已使人望而生畏 ，那么此处山川的险要更令人惊心动魄了。 51 提示背诵 二叹险 可畏 但见 又闻- 环境凄清 连峰 飞湍 山高水险 以环境烘托渲染蜀道之难 以山水险恶衬托蜀道之难 52 读课文 翻译第三节 自学指导 请同学们阅读第三节，对照课下 注释练习翻译。 53 剑阁峥嵘而崔嵬，一夫当关，万夫莫开。 所守或匪亲，化为狼与豺。 朝避猛虎，夕避长蛇。 磨牙吮血，杀人如麻。 锦城虽云乐，不如早还家。 蜀道之难，难于上青天，侧身西望长咨嗟。 【诗文解释】 剑阁高峻崎岖而突兀不平，一个人守住关口， 万人也打不开。守关的如果不可靠，就会变成当道 的豺狼。早晨要躲避猛虎，晚上要提防长蛇，磨着 牙齿吸人血，杀的人数不清。锦城虽然是个安乐的 地方，还是不如回家好。蜀道难走啊，比上天还难 ，侧过身向西望着，长长地叹息。 54 （分析第三节） 自学指导 思考：第三节包括哪些内容？联 系时代背景说说诗人这样写的意图 。 唐代蜀中商业经济极为发达，入蜀的 人乐不思返，而没有认识到这一地区形 势险要，自古为封建割据之地，随时有 发生叛乱的可能，
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