DNA损伤分泌程序.docx

1、DNA损伤分泌程序肿瘤的发生和发展是一个复杂的、动态的过程。早在1889年，Steven Paget提出了“种子和土壤”的假说，他认为建立一个肥沃的“土壤”（微环境）是为传播“种子”（肿瘤细胞）的关键1。作为肿瘤细胞生长的土壤，肿瘤微环境为肿瘤细胞的发生、发展、转移等提供了保障2。肿瘤微环境由细胞（如巨噬细胞，树突细胞，T细胞，内皮细胞和成纤维细胞等）、细胞外基质（ECM），蛋白酶，和细胞因子等构成3。在实体瘤中，营造适于肿瘤存活的微环境是肿瘤发生、发展的第一步，其在免疫调节中具有关键作用4。除此之外，微环境还可以调节肿瘤内生长因子、细胞因子、趋化因子的表达，以进一步促进肿瘤的形成5。肿瘤微环

2、境的形成会引发遗传突变和DNA双链断裂等DNA损伤现象，破坏基因组的稳定性。事实上，DNA损伤的肿瘤细胞可诱导DNA损伤应答(DNA Damage Response ;DDR)，它可以诱导细胞周期延迟，长期阻滞细胞生长（衰老）和受损细胞凋亡6。DDR一方面通过磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PIKKs）ATM，ATR和DNA-PKcs等引起DNA修复，另一方面通过Chk1/ 2-P53-P21信号通路激活细胞周期进程和凋亡7。DDR除了影响细胞自主组分，影响受损细胞本身外，还能够通过细胞非自治程序，促进细胞因子的分泌，影响其他细胞，例如放化疗后在肿瘤微环境中幸存下来的肿瘤细胞。在激活的肿瘤微环境中

3、，DNA损伤性的基因治疗方法(主要为放疗和化疗)会产生脱靶作用，对于肿瘤的迁移、侵袭、转移潜力等造成了一定的影响。研究表明，DDR是肿瘤微环境激活的重要媒介。最近，Yu Sun等在Clin Cancer Res上首次报道了DNA损伤应答可以在生物体内引发一种特别的细胞分泌表型， 即DNA损伤分泌程序(DNA DamageSecretory Program, DDSP)8。DDSP程序的组成复杂，包括促炎细胞因子(如IL-6、IL-8)，可改变蛋白酶的细胞外基质，神经因子前体，血管生长因子和包括表皮生长因子受体（EGFR）激动剂在内的上皮细胞有丝分裂原等9, 10。这些因子在肿瘤微环境中可以传播

4、组织损伤的信号，一方面通过免疫清除及时消除受损细胞，另一方面，通过诱导血管新生或促进细胞发生EMT（上皮间质转化），促进肿瘤的增殖11和迁移9, 10，或者使肿瘤细胞获得对于化疗或放疗的耐受性12，对预后产生不良效果。参考文献1.Gao D, Vahdat LT, Wong S, Chang JC, Mittal V. Microenvironmental regulation of epithelial-mesenchymal transitions in cancer. Cancer research 2012; 72(19): 4883-9.2.Singel KL, Segal BH.

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