干细胞衰老.doc

1、干细胞衰老 干细胞 ( stem cell aging ) 具有自我更新、组织损伤修复及多向分化的能力，可分化成为中胚层的所有种类细胞，经诱导还可以向神经外胚层分化，因此可对多种器官损伤进行修复1。但干细胞和其它体细胞一样，会衰老、凋亡，其损伤修复及更新、分化的功能会随着细胞的衰老而递减，甚至出现功能失调。研究表明，干细胞衰老会导致其再生能力降低，且会减少体细胞的数量，最终导致机体的衰老2。干细胞衰老机制的研究表明端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约2-15 kb，由于存在末端复制问题，DNA每复制1次，端粒DNA就会丢失50-200bp，随着细胞分裂次数的增加，端粒 DNA也在进行

2、性地缩短，当缩短到一定限度后，便不能维持染色体的稳定，细胞也因此失去分裂增殖能力而衰老死亡，而这种缩短就是衰老的标志2, 3。因此，端粒也被称为细胞的“生命钟”。 此外线粒体功能的失调会使细胞内的活性氧自由基累积，过多的活性氧簇 ( ROS, Reactive oxygen specie )可氧化破坏细胞核酸、蛋白质和脂质，引起组织损伤，进而促进干细胞的衰老4。Wnt/B-Catenin 信号通路的过度激活会通过 DNA 损伤反应和 p53/p21 途径造成骨髓间充质干细胞的衰老，并且Wnt/-Catenin信号通路的激活在老年干细胞微环境所导致的骨髓间充质干细胞衰老和丧失功能5, 6。ROS

3、 通过影响c-Maf基因频率来调控多能干细胞的增殖分化、自我更新及复制衰老等生物过程。干细胞具备保持长期自我更新的独特能力，但同时也伴随着内在风险，当干细胞是生物体中生存期最长的细胞时，其基因损伤的风险增加7, 8。因此当干细胞中年龄相关性的DNA损伤的积累会削弱干细胞的功能进而导致干细胞的衰老。Wood从药理学上调节体内转座子介导的衰老机理。他用逆转录酶抑制剂拉米夫定（3TC）处理果蝇，抑制转座子，并观察到随着年龄的增加，转座子运动下降。当他把3TC提供给过度表达转座子的突变果蝇时，它们明显比未经处理的果蝇更为长命9。为了延缓干细胞衰老，科学家们做了诸多尝试。Hormoz研究表明，干细胞通过

4、异质性分裂形成不对称的干细胞群可以减缓干细胞复制衰老的速度，并可潜在性地降低体细胞突变的发生率进而减少癌症的发生10。 Janice和 Son研究发现神经肽通过激活Y1受体和 Y5受体，维持人类胚胎干细胞自我更新和潜能的多样性。神经肽可刺激干细胞自我更新和增殖，减少干细胞疲劳，从而延缓干细胞的衰老11, 12。Boyette等的实验结果表明，组蛋白去乙酰酶抑制剂可以对抗人脐带间充质干细胞的衰老，低浓度的组蛋白去乙酰酶抑制剂可以改善人脐带间充质干细胞的增殖能力13。干细胞的衰老一直被认为是不可逆转的，然而目前一些研究表明逆转干细胞的衰老已成为可能。Geiger等研究表明，可以针对一些分子途径复原

5、造血干细胞，从而逆转免疫衰老，但具体机制有待研究。Okada等研究发现在衰老的干细胞中，高表达的miRNA-195分子会通过抑制端粒酶反转录酶的活性从而诱导干细胞衰老并使其再生能力退化，并且将miRNA-195清除后可显著提高端粒酶反转录酶的活性1, 3。参考文献1.Behrens A, van Deursen JM, Rudolph KL, Schumacher B. Impact of genomic damage and ageing on stem cell function. Nat Cell Biol 2014; 16(3): 201-7.2.Mohrin M, Bourke E,

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8、 niche: implications for mesenchymal stem cell aging. Stem Cell Res Ther 2013; 4(3): 47.7.Chen PM, Lin CH, Li NT, et al. c-Maf regulates pluripotency genes, proliferation/self-renewal, and lineage commitment in ROS-mediated senescence of human mesenchymal stem cells. Oncotarget 2015; 6(34): 35404-18

9、.8.Su W, Hopkins S, Nesser NK, et al. The p53 transcription factor modulates microglia behavior through microRNA-dependent regulation of c-Maf. J Immunol 2014; 192(1): 358-66.9.Wang X, Zou X, Zhao J, et al. Site-Specific Characteristics of Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells Modify the Effect of A

10、ging on the Skeleton. Rejuvenation Res 2016.10.Kawaguchi J, Nichols J, Gierl MS, Faial T, Smith A. Isolation and propagation of enteric neural crest progenitor cells from mouse embryonic stem cells and embryos. Development 2010; 137(5): 693-704.11.Son MY, Kim MJ, Yu K, Koo DB, Cho YS. Involvement of

11、 neuropeptide Y and its Y1 and Y5 receptors in maintaining self-renewal and proliferation of human embryonic stem cells. J Cell Mol Med 2011; 15(1): 152-65.12.Naegele JR, Maisano X, Yang J, Royston S, Ribeiro E. Recent advancements in stem cell and gene therapies for neurological disorders and intractable epilepsy. Neuropharmacology 2010; 58(6): 855-64.13.Boyette LB, Tuan RS. Adult Stem Cells and Diseases of Aging. J Clin Med 2014; 3(1): 88-134.