中国免税零售业蓄势待发.pdf
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1、. 20 3.1、 恒瑞医药:广谱抗癌和克服 EGFR-TKI 耐药潜力的 SHR-A1403 . 20 3.2、 浙江医药:与 Ambrx 合作开发 me-better 潜力的 ADC . 22 3.3、 其他 ADC 概览 . 26 4、 投资建议 . 27 5、 风险分析 . 27 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告 1、靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门 新方向新方向 抗体偶联药物(AntibodyDrug Conjugates,ADCs)已经成为当前全球抗 体药物研发的热门方向。截至 2019.
2、11,FDA 共批准了 6 款 ADC 药物上市, 包括 Seattle 的 Adcetris、Genentech 的 Kadcyla 和 Polivy、Wyeth 的 Besponsa 和 Mylotarg,其中的代表产品抗 CD30 的 Adcetris 在 2018 年实现销售收入 4.77 亿美元(+55%),抗 HER2 的 Kadcyla 则实现销售收 入 9.79 亿瑞士法郎(+8%)。 该类药物的优点是能够将抗体的高特异性与细胞毒药物的高杀伤力相结合, 对部分肿瘤展现出优秀的疗效,具有独特的临床价值。 表表 1:已获:已获 FDA 批准上市的批准上市的 ADC 药物(截至药物(
3、截至 2019.11) 公司公司 商品名商品名 通用名通用名 FDA 批准批准 日期日期 适应症适应症 靶点靶点 小分子小分子 2018 年销年销 售额售额 备注备注 Seattl e Adcetris Brentuximab Vedotin 2011/8/19 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL);系统性间 变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或 CD30 阳性外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL);原发 性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL) 或 CD20 阳性的蕈状真菌病(MF) CD30 MMAE 4.77 亿美 元 (+55%) Seattle保留美国和加 拿大的商业化权益, 世界其余地区授权 Tak
4、eda 销售,2018 年实现授权收入 0.83 亿美元(+26%) Gene ntech Kadcyla ado-Trastuz umab Emtansine 2013/2/22 HER2 阳性乳腺癌 HER2 DM1 9.79 亿瑞 郎(+8%) Wyeth Besponsa Inotuzumab Ozogamicin 2017/8/17 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL) CD22 N-acetyl-ga mma-calich eamicin NA Wyeth Mylotarg Gemtuzuma b Ozogamicin 2017/9/1 CD33 阳性的急性髓性白血病(AML)
5、 CD33 N-acetyl gamma-cali cheamicin NA 最早 2000 年获批, 曾 于 2010 年撤市 Astraz eneca Lumoxiti Moxetumom ab Pasudotox-t dfk 2018/9/13 毛细胞白血病(HCL) CD22 PE38 NA Gene ntech Polivy Polatuzuma b Vedotin-piiq 2019/6/10 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 CD79b MMAE NA 资料来源:DrugsFDA、各公司年报、光大证券研究所 抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联,从而同时发挥抗 体高特异性与
6、细胞毒小分子的高毒性, 利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物 输送至肿瘤部位,将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞,降低 正常组织的毒副作用。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -5- 证券研究报告 图图 1:ADC 类药物结构示意图类药物结构示意图 资料来源:Anish Thomas 等Antibodydrug conjugates for cancer therapy 、光 大证券研究所 图图 2:ADC 药物作用机制药物作用机制 资料来源:宋洪彬 等抗体偶联药物发展与进展 、光大证券研究所 上世纪 60 年代便已经有了在动物模型中试验 ADC 的尝试,80
7、年代推进了 临床,首个获批的 ADC 是由 Wyeth 研发的 Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin),于 2000 年被 FDA 批准上市。但是该药物在上市后的临床 研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性,因此 2010 年由企业主动撤 市。Mylotarg 上市后的 10 余年间未再有新的 ADC 获批。 随着技术进步,ADC 类药物毒性逐渐可控、安全性逐步提升。2011 年获批 的 Adcetris 和 2013 年获批的 Kadcyla 催化 ADC 研发热度升温,全球数十 个药物陆续投入研发。随着 ADC 的技术进步,该类药物趋向于均一性和稳 定性提升,药效
8、增强。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -6- 证券研究报告 图图 3:ADC 药物的发展历程药物的发展历程 资料来源:Takashi Nakada 等The Latest Research and Development into the AntibodyDrug Conjugate, fam- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy 、光大证券研究所 ADC 类药物的技术关键要点:类药物的技术关键要点: 毒性小分子选择:毒性小分子选择:由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性,同时要对
9、多药耐药蛋白(MDR1)介导的外排的低敏感性,导致适用的分子较少, 目前多为 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物,其他小分子的研 发多以失败告终。 Linker 设计:设计:连接抗体和毒素的 linker 必须在血液循环中保持稳定,以 免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应,而进入癌细胞后又必须 有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类 linker有在血清中早期解离的风险, 因而第三代ADC对该风险进行改良。 抗体改造:抗体改造:对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药物,并获得尽可能高 的均一性。 传统 ADC 所采用的 TDC
10、技术 (THIOMAB drug conjugates) 有在血液中解离的风险,因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的 技术关键。 图图 4:ADC 的发展逐步拓宽治疗窗的发展逐步拓宽治疗窗 资料来源:Alain Beck 等Strategies and challenges for the next generation of antibodydrug conjugates 、光大证券研究所(注: 用药剂量过低无法产生治疗效果,剂量过高则会产生难以耐受的不良反应,二者间的合理范围即为“治疗窗” ) 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -7- 证券研究报告 表表 2
11、:各代:各代 ADC 的代表药物的代表药物 代数 公司 药物 阶段 抗体分子 毒素分子 毒素作用 Linker 平均每个抗体 上连接小分子 数量(个) 第一代第一代 Wyeth Gemtuzumab ozogamicin 2000年获批, 2010 年撤市, 2017 年重 新上市 IgG4 单抗 calicheamicin 切割 DNA 可剪切的腙, 相对不稳定 23 第二代第二代 Seattle Genetics Brentuximab Vedotin 2011 年获 FDA 批 准上市 IgG1 单抗 MMAE 微管抑制 蛋白酶可剪切 4 赛诺菲 AVE9633 2011 年停止 IgG
12、1 单抗 Maytansinoid 微管抑制 hindered disulfide linker 3.5 Genentech Trastuzumab emtansine 2013 年获 FDA 批 准上市 IgG1 单抗 DM1 微管抑制 不可剪切的稳 定硫醚键 34 第三代第三代 Seattle Genetics Vadastuximab talirine (SGN-CD33A) 2017 年停止 IgG1 单抗 Pyrrolobenzod iazepine 二聚 体 DNA 烷基化 蛋白酶可剪切 的二肽 2 Immunogen IMGN779 2019 年完成 I 期临 床 IgG1 单抗
13、 Indolinobenzo diazepine DNA 烷基化 可剪切的二硫 键,在不增加 系统毒性的同 时提升 bystander killing 效果 3 资料来源:Alain Beck 等Strategies and challenges for the next generation of antibodydrug conjugates 、Simona Lapusan 等 Phase I studies of AVE9633, an anti-CD33 antibody-maytansinoid conjugate, in adult patients with relapsed/r
14、efractory acute myeloid leukemia 、DrugsFDA、光大证券研究所 1.1、案例案例 1:现阶段唯一实体瘤:现阶段唯一实体瘤 ADCKadcyla Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向 HER2 的曲妥珠单抗,与微 管抑制剂 DM1 (一种美登素衍生物) 通过 MCC linker 连接而成的 ADC 药物。 其中曲妥珠单抗通过 CHO 细胞表达, MCC 与 DM1 通过化学合成方法生产, 平均每个抗体上连接 3.5 个 DM1。该药物于 2013 年获 FDA 批准上市,原 研企业为罗氏旗下的 Genentech。
15、 图图 5:Kadcyla 化学结构化学结构 资料来源:DrugsFDA、光大证券研究所 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -8- 证券研究报告 截至 2019 年 5 月,Kadcyla 获 FDA 批准的适应症为单药治疗: 接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物分别或联合治疗的HER2阳性转移性乳 腺癌患者,患者需满足以下条件之一: 接受过转移性乳腺癌的前线治疗,或 在辅助治疗期间或完成后六个月内复发; 在紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有剩余侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 2018 年, Kadcyla实现销售收入9.79亿瑞士法郎, 同比+8%,
16、 在罗氏抗HER2 抗体组合中占比 9%。 图图 6:罗氏抗:罗氏抗 HER2 抗体组合历年销售额(百万瑞郎)抗体组合历年销售额(百万瑞郎) 6275 6538 6782 7014 6982 918 1445 1846 2196 2773 536 769 831 914 979 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 20142015201620172018 赫赛汀PerjetaKadcyla 赫赛汀YOYPerjetaYOYKadcylaYOY 资料来源:罗氏年报、光大证券研究所 目前,罗氏已经凭借曲妥
17、珠单抗+帕妥珠单抗+Kadcyla 完备构建了包含新辅 助/辅助/一线/二线全流程的抗 HER2 靶向治疗,其中 Kadcyla 即定位于早期 剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗,竞争格局良好,临床 刚需强劲。 图图 7:HER2 阳性乳腺癌靶向治疗路径阳性乳腺癌靶向治疗路径 资料来源:DrugsFDA、光大证券研究所(注:T-DM1 即为 Kadcyla 的缩写) 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -9- 证券研究报告 1.1.1、二线优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助优于曲妥珠单抗二线优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助优于曲妥珠单抗 (1)二线转移性乳腺癌击败拉
18、帕替尼联用卡培他滨)二线转移性乳腺癌击败拉帕替尼联用卡培他滨 在 EMILIA 临床试验(NCT00829166)中,991 名 HER2 阳性、不可切除的 局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受过前线的紫杉类和曲妥珠单抗治疗后, 分别接受 Kadcyla 或拉帕替尼联用卡培他滨的治疗,结果显示,Kadcyla 组 vs.拉帕+卡培组获得更优的治疗效果: PFS:9.6 个月 vs.6.4 个月,p0.0001,提升 3.2 个月; OS:30.9 个月 vs.25.1 个月,p=0.0006,提升 5.8 个月。 该试验结果表明,Kadcyla 相比拉帕替尼相比拉帕替尼+卡培他滨有更优秀的卡培他滨
19、有更优秀的 HER2 阳性阳性 乳腺癌二线治疗获益乳腺癌二线治疗获益,奠定了其临床治疗的强势基础。 图图 8:Kadcyla 的生存期指标优于拉帕替尼联用卡培他的生存期指标优于拉帕替尼联用卡培他 滨(月)滨(月) 图图 9:Kadcyla 的缓解率指标优于拉帕替尼联用卡培他的缓解率指标优于拉帕替尼联用卡培他 滨(滨(%) 0 5 10 15 20 25 30 35 中位PFS中位OS中位DOR Kadcyla拉帕替尼+卡培他滨 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 35.0% 40.0% 45.0% 50.0% Kadcyla 拉帕替尼+卡培他滨 资料
20、来源:DrugsFDA、光大证券研究所(注: PFS=Progression-Free Survival,无进展生存期;OS=Overall Survival,总生存期;DOR=Duration of Objective Response,客 观缓解时间) 资料来源:DrugsFDA、光大证券研究所(注:ORR=Objective Response Rate,客观缓解率) (2)早期乳腺癌辅助治疗击败曲妥珠单抗)早期乳腺癌辅助治疗击败曲妥珠单抗 在 KATHERINE 临床试验(NCT01772472)中,1486 名接受过紫杉类和曲 妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍有乳腺和/或腋淋巴结残留侵袭
21、性肿瘤的 HER2 阳性早期乳腺癌患者,分别接受 Kadcyla 或曲妥珠单抗的治疗,在主 要终点无侵袭性疾病生存期(Invasive Disease-Free Survival, IDFS)指标 中,Kadcyla 组 vs.曲妥珠单抗组显示出更好的疗效: 发生侵袭性疾病患者比例:12.2%vs.22.2%,p0.0001,降低 10 个百 分点; 3 年无侵袭性疾病率:88.3%vs.77.0%,提升 11.3 个百分点。 该实验结果表明,Kadcyla 辅助治疗对于接受过 HER2 新辅助治疗后仍有残 余病灶的患者有更优的临床获益。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声
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