1、二肽基肽酶 抑制剂上市后的类天疱疮不良事件：基于 数据库的药物警戒研究孙 璇，张 科（天津医科大学总医院药剂科，天津）摘要：目的 应用 不良事件报告系统（，）对二肽基肽酶（，）抑制剂上市后的大疱性类天疱疮的不良事件进行研究。方法 检索 年至 年所有 抑制剂不良事件报告的数据，筛选出这些报告中与大疱性类天疱疮有关的不良事件报告进行分析，同时采用报告比值比（，）法对大疱性类天疱疮不良事件数据进行挖掘分析。结果 最终得到类天疱疮不良事件的首要怀疑药物为 抑制剂的报告共计 份，其中阿格列汀 份，利格列汀 份，沙格列汀 份，西格列汀 份，维格列汀 份。这些报告中男性多于女性，主要集中于 岁以上老年患者，
2、且日本地区的上报数最多，类天疱疮相关的报告从 年起呈逐年增加趋势，年达到最多。抑制剂的大疱性类天疱疮的信号强度比较：维格列汀 阿格列汀 利格列汀 西格列汀 沙格列汀，同时与其他糖尿病药物相比，明显高于其他糖尿病药物。结论 通过不良事件信号挖掘，我们的发现 抑制剂与大疱性类天疱疮之间的具有较强的关联，对于使用 抑制剂的患者，使用过程中出现类天疱疮时，应将该类药物视为可能的原因，并进行分析，如果确定是该类药物引起的，应当终止此类药物的治疗。关键词：抑制剂；数据库；类天疱疮不良事件；报告比值比中图分类号：.文献标识码：文章编号：（）通讯作者：张科，男（.）。学历：硕士。职称：主管药师。研究方向：医院
3、药学和生药学。，（，）：（）（）.（）.，：，.，.：，.，.，.，.：；大疱性类天疱疮（，）是一种自身免疫性大疱性皮肤病，是由 和 半桥粒蛋白被自身抗体靶向，表皮和真皮之间粘附稳定性受损导致的，。大疱性类天疱疮主要影响老年人，临床表现为紧张性水疱和大疱，尽管罕见，但其相关发病率和医疗成本较高。存在多种触发因素，包括多种药物，如醛固酮拮抗剂、抗胆碱能药物和多巴胺能药物，。在过去的 年里，患者中的发病率和糖尿病的患病率都有所增加。这些发现与新型降血糖药物二肽基肽酶（）抑制剂的批准和上市时间一致。根据对 多名被告知患有除 型糖尿病以外的糖尿病的非怀孕成年人的全国健康和营养检查调查数据的横断面分析，
4、约 的人正在服用 抑制剂。糖尿病的高患病率海峡药学 年 第 卷 第 期和全世界老年人口比例的增加增加了 抑制剂的暴露可能性和对 的易感性。凭借良好的安全性和降糖有效性，抑制剂被较为广泛的用于 型糖尿病的治疗，来自欧洲药物警戒数据库的回顾性分析和亚洲国家的药品不良事件上报数据表明，抑制剂的使用似乎与 相关的患者以老年人居多，多病共存，并且在 型糖尿病的治疗过程中，往往会在 抑制剂的基础上联合其他一些可能会引起老年人皮肤易感性的药物，因此较难理清 的发生是否真的与 抑制剂有关。之前发表的药物警戒研究使用了来自日本不良药物事件报告数据库、世界卫生组织全球个案安全报告数据库、法国药物警戒数据库、西班牙
5、人类药物警戒系统数据库和西班牙药物警戒系统。然而，迄今为止，尚未根据从 不良事件报告系统（）获得的美国数据进行药物警戒研究。在这项研究中，我们使用 数据库，比较了 与 抑制剂以及其他降糖药物之间的关联信号的强弱，以证实 抑制剂与 之间存在关联。同时，与其他糖尿病药物作为对照，消除了糖尿病患者使用多种降糖药物的混杂因素。总的来说，这项研究使用 数据库，对 抑制剂与 的相关性进行了最新的药物警戒分析，为该类药物的临床安全使用提供参考依据。资料与方法.数据来源 本次研究的数据来自 数据库，是一个药物警戒数据库，旨在帮助美国的上市后安全监督。该数据库由医疗专业人员和消费者的自愿报告组成，同时药物生产商
6、对可疑的不良事件的报告是强制性的。然后使用监管活动医学目录中的编码术语对不良事件报告中的药物不良反应（）进行分类，以提高不同报告者之间术语的一致性。本研究在 数据库中获得 年至 年所有 批准的 抑制剂（阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀）和其他降糖药物在的不良事件报告。.数据处理 本研究以“阿格列汀”、“利格列汀”、“沙格列汀”、“西格列汀”、“维格列汀”为目标药物，检索药物名称包括“”、“”、“”、“”、“”，得到目标药物为首要怀疑的不良事件报告，筛选出这些不良事件报告中与类天疱疮有关的不良事件报告，同时排除重复、非药物及药物名称不确定的 报告。收集纳入研究的报告中对应患者的基
7、本信息，包括上报年份、性别和年龄、呈报国家等。用 .软件进行 检验，计算出.为该 信号有统计学意义。.信号检测方法 本研究将采用灵敏度较高的 法对阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀等 种 抑制剂的 信号进行挖掘，其计算方法基于经典的比例失衡四格表，报告数 例，可信区间（下限）生成一个可疑信号，（见表）。不良事件的 值越大，说明该药和该不良事件的关联性越大，提示使用此药发生该不良事件的风险越高。表 比例失衡四格表及 计算公式药物目标 报告数其他 报告数合计（）计算公式目标药物 （）（）其他药物 （）（）合计 （）.（）结果.类天疱疮不良事件报告的基本信息.类天疱疮不良事件报告的年度
8、分布情况：在 年研究期间 数据库共报告了接触 抑制剂的患者伴随“类天疱疮”不良事件含首要怀疑和次要怀疑 共 例，本研究主要分析目标药物为“首要怀疑”的类天疱疮报告共 例，如图 所示，报告的类天疱疮病例从 年起呈逐年增加趋势，一直到 年达到最多病例数，年仅报告 例，年报告的峰值为 例，由于 年和 年无报告病例数故在图中没有显示。例患者接触 抑制剂伴随首要怀疑类天疱疮不良事件报告中，阿格列汀 份，利格列汀 份，沙格列汀 份，西格列汀份，维格列汀 份，其中使用利格列汀和西格列汀的患者出现 不良事件的人事较多，这可能与西格列汀和利格列汀上市时间较早，使用量多有关。图 抑制剂类天疱疮不良事件年度分布情况
9、.类天疱疮不良事件报告的患者和呈报国家情况：对所有接受 抑制剂治疗发现类天疱疮不良事件的患者基本信息进行分析，报告未注明患者性别外（份，占.），男 .性患者 份（占.）多于女性患者 份（占.）。不良事件报告患者的年龄分布（年龄未知者除外），主要集中于 岁以上人群有 份（占.）。不良事件报告来源国家分布（未知者除外），日本占比高于其他国家为 份（占.），具体情况见表。表 抑制剂类天疱疮不良事件报告的基本情况类别阿格列汀（）利格列汀（）沙格列汀（）西格列汀（）维格列汀（）合计份数占比（）份数占比（）份数占比（）份数占比（）份数占比（）份数占比（）性别 女性.男性.未知.年龄（岁）.未知.上报国家
10、美国.加拿大.英国.法国.德国.日本.其他.表 抑制剂和其他糖尿病药物类天疱疮不良事件报告信号检测结果药物类型药物名称置信区间 值 抑制剂阿格列汀.，.利格列汀.，.沙格列汀.，.西格列汀.，.维格列汀.，.双胍类二甲双胍.，.格列类瑞格列奈.，.那格列奈.，.磺酰脲类格列齐特.，.格列吡嗪.，.格列美脲.，.抑制剂卡格列净.，.恩格列净.，.达格列净.，.激动剂艾塞那肽.，.利拉鲁肽.，.度拉糖肽.，.类天疱疮不良事件信号检测结果比较 采用 法对 种 抑制剂和其他糖尿病药物的类天疱疮不良事件进行信号检测，其具体的信号检测结果如表。种 抑制剂的类天疱疮的信号强度明显高于其他糖尿病药物，且这些信
11、号值均具有统计学意义（.），故 抑制剂与类天疱疮的不良事件具有较强关联。在 抑制剂中，维格列汀的信号最强为（.，：.），其次是阿格列汀其信号为（.，：.），利格列汀较阿格列汀信号强度略低为（.，：.）；在其他降糖药物中，瑞格列奈的阳性信号最强为（.，：.），其次为格列齐特其信号为（.，：.），其余降糖药物的阳性信号均较弱且 抑制剂和 激动剂以及那格列奈出现的阳性信号均无统计学意义（.）。结论 抑制剂与 之间的关联已得到越来越多的研究和高度认可，很多国家药物安全数据库中的药物警戒数据也证明这种关联。本研究基于 数据库中 种 抑制剂的类天疱疮不良事件报告，采用比例失衡法中的 法进行信号挖掘分析，目
12、前常用的 信号检测方法主要为比例失衡法，包括 法、比例报告比法（，）、贝叶斯置信度递进神经网络法（，）、和多项伽玛泊松分布缩减法（，）等。现国际范围内并未建立信号检测的“金标准”。已有研究报道，法和 法发现的信号相对较多，和 法发现的信号较少。等通过假设数据对 与 进行比较，发现 的检测结果能够进一步减少偏倚，且能够估计相对危险度，而 的检测结果会出现较大偏倚，且海峡药学 年 第 卷 第 期不能估计相对危险度。是率比或危险比的一致性估计，而 不是，因而 是一种更有效、更合适的方法。本研究包括了 年至 年期间数据库中 份 抑制剂相关类天疱疮不良事件，其中利格列汀和西格列汀病例数较多，沙格列汀病例
13、数最少。将所有糖尿病药物治疗与 抑制剂作为一个类别进行比较，种 抑制剂的类天疱疮的信号强度明显高于其他糖尿病药物，且这些信号值均具有统计学意义（.），这表明 抑制剂与类天疱疮的不良事件具有较强关联。种 抑制剂的大疱性类天疱疮的信号强度比较：维格列汀 阿格列汀 利格列汀 西格列汀 沙格列汀。分析原因，可能由于维格列汀、阿格列汀和利格列汀对 酶的选择性较低，且分布量较大。这些选择性较低的 抑制剂对 酶的亲和力较低，对 的亲和力较高，从而导致皮肤中的免疫致病过程，并随后形成表皮下大疱疮，以上发现均提示在临床使用 抑制剂时要注意其类天疱疮不良事件的发生，监测患者用药安全性为临床的安全用药提供一定的参考
14、。利用美国 数据库收集的超过千万份 报告，数据信息量极大，可有效用于支持药品上市后安全性风险监测及评价，。本研究针对 抑制剂类天疱疮不良事件报告数据进行分析，重点比较了 抑制剂和其他降糖药物之间类天疱疮的不良事件的信号强度，为该类药物的临床安全使用提供依据，本研究具有一定的局限性，抑制剂与 之间的关联性逐渐被人认识，患者和医生可能对使用 抑制剂过程中出现 一致的体征和症状更加警惕。这种效应可能会高估 抑制剂与 之间的联系。因此使用这些报告得到的 抑制剂的类天疱疮的 值可能高于实际。同时目前 抑制剂增加 发生风险的病理生理学机制尚未得到明确证实。因此，抑制剂与 之间的因果关系尚不能明确报道。参考文献，.，：.，.，（）：.，.，：.，（）：.，.：.，（）：.，.：.，：.，.：，（）：.，.：.，（）：.，.：.，（）：.，.，（）：.，.：.，（）：.，.，（）：.孔金霞，白雪霏，谢昊，等.基于 的非索非那定药品不良反应信号挖掘研究.中南药学，（）：.，.，（）：.，.：.：，（）：.，.，.，（）：.，.，（）：.张震，赵博，刘炽鉴，等.基于 对 种一线抗抑郁药物的不良反应分析.中国医院药学杂志，（）：.，.：（）.，（）：.田晓江，唐学文，季欢欢，等.基于 不良事件数据库对 种他汀类药物肌肉不良事件性别差异的数据挖掘和分析.中国医院药学杂志，（）：.：，.，（）：.
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