CYP2C19、APOE以及SCLO1B1基因与对比剂肾病发生的相关性研究.pdf

1、内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.08.011943CYP2C19、A PO E 以及 SCLO1B1 基因与对比剂肾病发生的相关性研究李慧敏,李猛2（1.包头医学院研究生院，内蒙古包头2.包头市中心医院，内蒙古包头0 140 10)摘要 目的探讨氯吡格雷(CYP2C19)基因、他汀基因（APOE基因以及SCLO1B1基因）与对比剂肾病发生的相关性。方法选取包头市中心医院心内科2 0 2 1年10 月至2 0 2 2 年10 月收治的行冠状动脉CTA及PCI的患者50 0 例,依据注

2、射对比剂前后48 7 2 h肌酐水平分为对比剂肾病组(CIN组,49例)和非对比剂肾病组(非CIN组,451例)。比较两组患者一般生物学资料、血脂、尿酸、糖化血红蛋白、肌钙蛋白I、血浆NT-proBNP浓度、血浆CK-MB浓度和氯吡格雷基因、他汀基因、对比剂用量相关指标等。结果氯吡格雷基因慢代谢组CIN发病率高于快代谢组，差异存在统计学意义（P=0.001,P0.0167);E2/E2,E2/E3组CIN发病率高于E2/E4,E3/E3组，差异有统计学意义（P=0.002,P0.0167)。结论（1)氯吡格雷基因慢代谢型相比快代谢人群更容易发生对比剂肾病;(2)APOE基因的E2/E2,E2/

3、E3组人群比E2/E4,E3/E3人群更容易发生对比剂肾病。关键词 对比剂肾病;CYP2C19基因;APOE基因;SCLO1B1基因【中图分类号】R693【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 8-0 943-0 5Correlation of CYP2C19,APOE and SCLO1B1 genes withContrast Sgent NephropathyLI Huimin,LI Meng?(1.Baotou Medical College,Baotou 014000 China;2.Baotou Central Hospital,Baotou 01

4、4010 China)Abstract Objective:To investigate the correlation between clopidogrel(CYP2C19)gene,statin gene(APOE gene and SCLO1B1 gene)and contrast nephropathy.Methods A total of 500 patients with coronaryCTA and PCI admitted to the cardiology Department of Baotou Central Hospital from October 2021 to

5、 October2022 were selected and divided into contrast nephropathy group(CIN group)(49 cases)and non-contrastnephropathy group(non-CIN group)(451 cases)according to creatinine levels 48-72 hours before and afterinjection of contrast nephropathy.General biological data,blood lipid detection,uric acid,g

6、lycated hemoglobin,troponin I,plasma NT-proBNP concentration,plasma CK-MB concentration,clopidogrel(CYP2C19)gene,statin gene(APOE gene and SLCO1B1 gene),and relative indicators of contrast agent dosage were comparedbetween the two groups.Results The incidence of CIN in the slow metabolized group of

7、clopidogrel gene washigher than that in the fast metabolized group,the difference was statistically significant(P=0.001,P0.0167).The incidence of CIN in E2/E2 and E2/E3 groups was higher than that in E2/E4 and E3/E3通信作者 E-mail:014000;944groups,and the difference was statistically significant(P=0.002

8、,P 18 岁，性别不限；(2)临床资料收集完整；(3)行冠脉CTA检查；(4)择期行PCI手术；（5)患者及家属对本研究知情并同意。排除标准：有心脏病病史；甲状腺功能亢进未治愈;已知恶性肿瘤史;既往诊断其他肾脏疾病、入院初次化验肾功能指标异常、肾脏移植替代治疗等；近期出血、外伤史、重大手术抢救史等；骨骼肌损伤，自身免疫性疾病；主动脉夹层、腹主动脉瘤、静脉曲张、脑血管疾病；存在哮喘病史及严重感染等；对含碘造影剂严重过敏；过去1周内使用过含碘造影剂；信息不全、不能配合研究；妊娠及哺乳期妇女。1.3相关标准对比剂肾病是指排除其他原因的情况下,应用碘对比剂后48 7 2 h内血清肌酐升高至少44.2

9、 mol/L（0.5m g/d L）或超过基础值25%6。1.4标本采集在患者入院的第1日采集患者的生物学信息包括性别、年龄、体质量、身高、吸烟史、饮酒史、既往病史以及入院随机血糖和血压。入院第2 日抽取空腹静脉血以检测甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、血红蛋白、尿酸、肌酐、肌钙蛋白I、NT-p r o BNP、CK-MB(CreatineKinase-MB,肌酸激酶同工酶)和他汀基因及氯吡格雷基因检测等指标。如患者入院即予以30 0 mg阿司匹林和30 0 mg氯吡格雷口服，则于第2 日清晨抽取空腹静脉血；如未予以负荷剂量口服，至少口服阿司匹林10 0 mg和氯吡

10、格雷7 5mg3d后检测血栓弹力图,行PCI 治疗或冠状动脉 CTA内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期治疗后48 7 2 h采血再次检测术后肌酐水平。1.55研究方法搜集患者住院期间化验、检查结果,并对两组患者的甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、血红蛋白、尿酸、肌酐、肌钙蛋白 I、NT-p r o BNP、CK-M B(Cr e-atineKinase-MB,肌酸激酶同工酶)和他汀基因及氯吡格雷基因检测等指标进行比较。1.6统计学方法分析数据资料使用SPSS26统计学软件。其中符合正态分布的计量资料以（土s)描述；对符合正态分

11、布并且方差齐的计量资料，采用独立样本t检验比较两组间均数。用率和百分数描述计数资料，比较计数资料使用或Fisher检验。标准检验水准a=0.05,P0.05为差项目未发生CIN组(n=451)年龄（岁）61.15 0.43性别（女）173(38.4)糖尿病133(29.5)高血压283(62.7)胆固醇(mmol/L)4.51 0.06甘油三酯(mmol/L)2.11 0.07高密度脂蛋白(mmol/L)1.16 0.01低密度脂蛋白(mmol/L)2.58 0.05脂蛋白 a(mmol/L)243.77 11.46R值8.83 0.13K值2.84 0.06Angle 角54.970.46M

12、A值63.91 1.13造影剂剂量79.31 2.031AA抑制率87.80 0.74ADP抑制率74.76 0.93糖化血红蛋白(mmol/L)5.74 0.06尿酸(mmol/L)335.26 4.48表 2 两组氯吡格雷代谢基因检测结果n（%)组别nCIN组49非CIN组451x值P值945异有统计学意义。2结果2.1一般资料一般资料比较,差异无统计学意义(P0.05)。见表1。2.2CYP2C19不同基因型与 CIN发生的关系不同氯吡格雷基因代谢类型在两组中的差异有统计学意义(P0.0167),慢代谢组 CIN发病率高于快代谢组差异无统计学意义（x=11.538,P=0.001,P0.

13、0167)。表1两组一般资料比较s，n(%)CIN组(n=49)59.17 1.3617(34.7)13(26.5)27(55.1)4.58 0.172.420.241.18 0.042.540.13249.6129.888.81 0.472.94 0.9054.971.5662.351.0787.92 6.13384.73 2.7780.712.515.68 0.15347.88 10.792.3APOE不同基因分型与CIN发生的关系不快代谢中间代谢13(26.5)23(46.9)216(47.9)179(39.7)t/值1.4340.1880.1420.8860.3871.4430.495

14、0.2220.1610.0450.4540.0010.4500.6021.2632.0100.3140.892慢代谢同APOE基因型在两组中差异有统计学意义（P13(26.5)0.05)。见表3。后进行3组间两两比较，E2/E2，56(12.4)E2/E3组CIN发病率高于E2/E4,E3/E3组差异有11.359统计学意义(x=9.924,P=0.002,P0.0167);E2/P值0.1520.6650.7070.3470.6990.1500.6210.8240.8720.9640.6500.9990.6530.1830.2070.0450.7530.373946E4E3/E3组和E3/E

15、4，E4/E4组比较差异无统计学意义(x=2.025,P=0.155,P0.0167)。表3两组APOE基因型检测结果n(%)组别E2/E2,E2/E3E2/E4,E3/E3E3/E4,E4/E4CIN组49非CIN组451x值P值2.4SLCO1B1不同基因分型与CIN发生的关系不同SLCO1B1基因型两组差异无统计学意义（P0.05)。见表 4。表4两组 SLCO1B1基因型检测结果n(%)组别nCIN组49非CIN组451x值P值注：第一组：*1a/*1a，1a/*1b，1b/*1b;第二组：*1a/*5，*1a/*15，*1b/*15；第三组：*5/*5，*5/*15，*15/*153

16、讨论有关流行病学调查结果显示，在我国冠心病总发病率为12.3%，成为我国人口死亡的主要原因，给社会和广大人民群众带来沉重的经济负担1。冠状动脉影像学检查可高效识辨冠脉血管狭窄情况，预测心血管不良事件，改善预后。随着冠状动脉影像学检查和PCI手术量的增加，对比剂导致的CIN的发病率也在逐年上升。ANDREUCCI et al的研究结果显示,CIN的发病率为11%,是院内急性肾功能受损的主要原因之一7 。有研究发现,对于接受PCI治疗的高龄患者，高血压分级、急诊或选择性手术、冠状动脉狭窄程度、eGFR、尿微量白蛋白是发生CIN 的可能诱发因素8 。本研究中，我们发现氯吡格雷基因慢代谢型人群CIN的

17、发生率高于快代谢人群，氯吡格雷基因中CYP2C192、C YP2 C 193、C YP2 C 19*17 是常见的突变等位基因，依据这3种等位基因，可将患者检测结果分快代谢型、中间代谢型、慢代谢型三种类型9,分析其原因：(1)氯吡格雷基因慢代谢人群其活性代谢产物的血浆药物浓度更低,不良心血管事件发生风险更高，体内血小板活化相对更容易，在血小板激发自身活化相关的信号分子时，也会同时激内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期活发生炎性反应的相关信号分子即炎性因子，而炎性因子又能够加强血小板聚集效果，使其更容易形成血栓10 。有研究结果表明氯吡格雷基因型与高敏C反应

18、蛋白和炎症因子白介素6 具有相关性11。11(22.4)28(57.1)41(9.1)340(75.4)第一组第二组38(77.6)10(20.4)351(77.8)91(20.2)10(20.4)70(15.5)10.2420.006第三组1(2.0)9(2.0)0.0020.999(2)我科在临床实践中，如果检测出氯吡格雷慢代谢基因常应用替格瑞洛，而替格瑞洛则可能导致肾功能降低,增加CIN发生的风险，其可能机制为：血浆中的腺苷含量与肾血流量密切相关，当血浆中腺苷浓度增加时，则可能导致肾动脉收缩，肾血流量减少,增加发生CIN的风险。而替格瑞洛可能抑制腺苷转运体ENT1，从而增加血浆中腺苷的浓

19、度12 。由此,我们推测氯吡格雷慢代谢型基因携带与 CIN的发生存在一定的联系。本研究结果显示，APOE基因E2/E2,E2/E3组人群CIN的发生率高于E2/E4,E3/E3组。APOE是一种参与调节脂质代谢的多态性脂蛋白，APOE基因可通过产生多态性蛋白，参与脂蛋白的转化和代谢过程,其基因多态性决定血脂水平,与许多心血管病的发生和发展有关13。APOE基因存在于人体第19号染色体上，其包括3种等位基因：E2、E3、E4,和由3种等位基因两两组成的6 种表现型14,也有研究结果表明,E2等位基因具有降低低密度脂蛋白的作用；而E4等位基因则相反，其可以使低密度脂蛋白水平明显增加15。唐俊等研究

20、认为不同的APOE的表现型与低密度脂蛋白受体的亲和力高低不同，而E4等位基因与LDL受体的亲和力就要比E2和E3等位基因高16 。APOE基因的E2/E2,E2/E3组降脂效果较好，E2/E4，E3/E3和E3/E4,E4/E4组降脂效果较差，携带不同基因型的人动脉粥样硬化发生风险不同17 。所以，我们在本研究开始前预测E2/E2,E2/E3组CIN发生率较低，但我们的研究结果显示，E2/E2E2/E3组人群CIN的发生率高于E2/E4,E3/E3组。分析其原因：（1)因为样本量相对不足，研究显示在一般人群中，6 种APOE基因的分布是不均匀的，其中携带E3/E3基因型的约占6 0%，含E3等

21、位基因的（E2/E3,E3/E4)约占30%，而E2/E2,E2/E4,E4/E4人数最少，不足10%18 ,本研究中入组的患者携带E2/E2，E2/E3基因的患者仅占所有入选患者的10.4%，入组患者相对较少可能会对统计结果产生影响。（2)E2等位基因具有降低低密度脂蛋白的作用，入选患者则因为相对较好的低密度脂蛋白控制率而忽略了他汀类药物的治疗，导致口服他汀类药物的依从性内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期降低。目前已知他汀类药物具有一定的肾脏保护作用,其可能的机制为：他汀类药物能够降低患者血清C反应蛋白（CRP)、炎性介质包括白细胞介素（IL)-6、肿

22、瘤坏死因子(TNF）-a 等 水平,抑制转化生长因子（TGF）-1/Smad2信号通路，而减缓炎症反应、提高血管内皮功能而发挥肾功能保护作用；他汀类药物还可以增加体内超氧化物歧化酶及一氧化氮合酶水平，减少丙二醛等氧化产物堆积,从而减轻机体氧化应激损害，保护肾功能，同时还可对血脂代谢水平及载脂蛋白的表达进行调节，进一步降低血液黏度,改善肾脏的血流灌注水平19。而由于患者他汀类药物摄入不足，则可能导致肾功能保护作用减弱,导致CIN的比例增加。综上所述，对于氯吡格雷基因慢代谢人群和APOE基因E2/E2、E2/E3组人群，在行冠状动脉影像学检查及治疗时，更应严密观察患者的肾功能情况,积极预防CIN的

23、发生。在进行冠状动脉血管影像学检查及PCI前后应更加严密监测患者肾功能的变化，依据患者自身病情及肾功能监测数据进行适当的水化治疗，在检查中尽量选用低渗对比剂，并且注意对比剂用量。本次研究是单中心、回顾性的研究，从住院患者中随机抽取的样本50 0 例,其中依据CIN的诊断标准诊断为CIN的样本有49 例，且分组后患者的人数相差较大，故可能存在样本量不足，导致统计学分析出现偏差。在后续的研究中，我们将进一步增大样本量，完善相关检测手段，逐步完善本研究的相关结论。参考文献1中国心血管健康与疾病报告2 0 2 0 编写组.中国心血管健康与疾病报告2 0 2 0 要点解读J中国心血管杂志，2 0 2 1

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