氟伏沙明合成方法的改进.pdf

1、第3 7 卷第6 期2023年1 1 月天津化工Tianjin Chemical IndustryVol.37No.6Nov.2023氟伏沙明合成方法的改进郑滔，汪华，钟旭斌，陈鹏（珠海保税区丽珠合成制药有限公司，广东珠海51 9 0 3 0）摘要：本文通过对两种合成氟伏沙明的方法进行研究，总结了其在实际合成过程中存在的问题。由于现今合成氟伏沙明的方法的产率较低，且存在许多副产物，加大了产品的提纯难度。因此，本文设计了一系列的保护基团，对关键性原料进行基团保护，最后进行脱保护，以此提高2-氯乙烷胺的利用率。同时，我们对合成N-(2-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)

2、乙基)苯甲酰胺的条件进行了优化，提高了这个过程的产率。最终，氟伏沙明的产率可达9 0%以上。关键词：氟伏沙明；苯甲酸；保护基；优化doi:10.3969/j.issn.1008-1267.2023.06.013中图分类号：TQ460.1文献标志码：A文章编号：1 0 0 8-1 2 6 7(2 0 2 3)0 6-0 0 4 4-0 5Improvement of synthetic method of fluvoxamineZHENG Tao,WANG Hua,ZHONG Xubin,CHEN Peng(Lizon Syntpharm Co.,Ltd.(Zhuhai FTZ),Zhuhai

3、Guangdong 519030)Abstract:In this paper,two methods for synthesizing fluvoxamine are introduced,and the problems existing inthe actual synthesis process are summarized respectively.Due to the low yield of the current method for synthesizingfluvoxamine,there are many by-products,which increases the d

4、ifficulty of product purification.Therefore,a series ofprotective groups were designed in this paper to protect the key raw materials,and finally a deprotection process wascarried out to improve the utilization rate of 2-chloroethan-1-amine.Meanwhile,our conditions for the synthesis ofN-(2-(5-methox

5、y-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pentylidene)amino)oxy)ethyl)be-zamide optimizations were madeto increase the yield of this step.The final yield of fluvoxamine can reach more than 90%.Key words:fluvoxamine;benzoic acid;protecting group;optimization氟伏沙明别名（E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮氧-2-氨乙酰基,是合成马来酸氟伏沙明的重要中间体，是一种

6、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），用于治疗抑郁症和强迫症。与传统抗抑郁药如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂相比，氟伏沙明在治疗方面提高了安全性，同时,不影响去甲肾上腺素(NA)的再摄取 I-3,既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，也不影响单胺氧化酶（MAO)活收稿日期：2 0 2 3-0 4-1 8作者简介：郑滔（1 9 8 2-),男，本科,工程师,研究方向为药物合成。通讯作者：陈鹏。11张明明,李静,龚焱,等.铁酸锰纳米球修饰石墨相氮化碳光催化活化过一硫酸盐去除双酚AJ.环境工程学报，2 0 1 9,1 3(1):9-19.12 DENG J,YA C,GE Y J,et al

7、.Activation of peroxymonosulfate bymetal(Fe,Mn,Cu and Ni)doping ordered mesoporous Co:O4 for thedegradation of enrofloxacin,RSC Advances,2018,8(5):2338-2349.13 YANG S,XIAO T,ZHANG J,et al.Activated carbon fiber asheterogeneous catalyst of peroxymonosulfate activation for efficientdegradation of Acid

8、 Orange 7 in aqueous solutionJJ.Separationand purification technology,2015,143:19-26.第3 7 卷第6 期性,对心血管系统无影响,不引起直立性低血压(4 5。1合成方法1.1方法一2009年黄丹凤等阐述了如图1 所示的氟伏沙明制备方法,首先4-三氟甲基苯甲酸与酰胺化试剂反应生成 N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺,N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺再与格式试剂反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,其次再与盐酸羟胺反应生O=OOH酰胺化试剂郑滔等：氟伏沙明合成方法的改进成5-甲

9、氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,最后再与2-氯乙基胺盐酸盐反应即可得到目标氟伏沙明。该路线在第一步羧酸的酰胺化过程中,使用的酰胺化试剂是含磷试剂P(NMeOMe);或NBS/PPhg/NH(OMe)Me,其后期处理成本较高,对环境污染较大,同时该步反应需要在氮气保护下进行,增加了反应的操作难度。最后一步以钠氢为碱,危险性较高,导致在工业化过程中存在较大安全隐患，且该反应的2-氯乙基胺盐酸盐对目标产物氟伏沙明发生取代,生成大量图2中化合物I和I，从而导致反应收率只有4 0%。MgX45OHNH2OH-OHNH2CICH,CH2NH2-HCI/NaH图1 方法一NH2NH2F图2 化合物OH1

10、.2方法二2019年牛腾等 7 阐述了如图3 所示的氟伏沙明的制备方法，该方法以对三氟甲基苯氰为原料，与格式试剂反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,再与盐酸羟胺反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,最后与2-氯乙基胺反应生成氟伏沙明，该方法巧妙地避免了使用含磷试剂，但并未避开使用2-氯乙基胺盐酸盐,其反应收率未得到实质性的提高。MgXNH2OH-OHNH2CICH2CH2NH2-HCIKOH图3 方法二合成方法二的基础上，尝试引人一种保护基来保护2-氯乙基来胺中的胺,使其在最后一步反应中2实验部分2.1保护基的筛选通过对图1 和图3 合成方法的分析可知，在不发生链式聚

11、合反应，生成图2 中的两种化合物。于是，我们设计了以下几种廉价易得且易于后续46脱保护的化合物，如图4 所示。CICH2.CH2NH2-HCIOHNaOHO=OHOHCI通过对图4 中保护基的筛选，发现当选用苯甲酸作为胺保护基的时候，在后续的反应中反应产率可达9 0%以上。使用邻苯二甲酸反应可达8 2%，使用氯化苄反应可达8 4%，使用苯环酰氯反应可达7 9%，使用氯甲酸苄酯反应可达65%，使用9-苏甲基氯甲酸酯反应可达8 6%。综天津化工合上述实验数据，选用苯甲酸作为保护基，提出合成路线，如图5所示。该工艺操作安全性高、90%收率高、产品质量良好，适合大量生产CICH,CH2 NH2-HCI

12、2.2合成步骤NaOH82%CICH2CH2,NH2:HCINaOHCICH2CH2NH2-HCINaOHCICH2CH2NH2:HCINaOHCICH2CH2NH2-HCINaOH图4 保护基团MgCI2023年1 1 月2.2.15-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的合成在氮气保护下，向反应瓶中加入无水四氢84%喃（2 0 mL）活化的镁屑（2.3 1 g,96mmoL）、碘单质（0.0 0 5g）、1,2-二溴乙烷（0.5mL），开启搅拌，79%升温至8 0 9 0 回流。在回流状态下,滴加1-氯-4-甲氧基丁烷(9.7 6 g,80mmoL)的无水四氢呋喃65%溶液，引发反应后，继

13、续搅拌至镁屑基本消失，停止加热，得到(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液。在冰浴下,用氮气保护，向（4-甲氧基86%丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈（6.8 4 g,40mmoL）的无水四氢呋喃溶液,滴加完毕后继续反应,用TLC板检测反应,待对三氟甲基苯腈基本反应完全后,滴加1 mol/L盐酸,反应完毕静置分层。之后加水(50 mL)和乙酸乙酯(1 0 0 mLx3)萃取反应,取有机相旋蒸浓缩，剩余物用正已烷重结晶，在空干燥箱中干燥得到白色固体5-甲氧基-1-（4-三氟甲基苯基)戊酮9.17 g(该步骤收率为 8 8.2%)。-OHNH2OH-OHOCICH2CH2 N

14、H2-HCINaOHOHNH2NaOHN2H4H20图5合成路线2.2.25-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的合成向反应瓶中加入白色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮(9.1 7 g,35.28mmoL)、盐酸羟胺(3.6 5g,52.92mmoL),35%乙醇(2 3 mL),低温下分批次加入氢氧化钠（2.8 3 g，7 0.56 m m o L),搅拌、加热回流，待反应结束后，加人稀盐酸，用二氯甲烷(3 0 mLx2)萃取,之后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用正已烷重结晶，干燥，得无色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮9.2 2g(该步骤收率为9 5%)。2.

15、2.3N-(2-氯乙基)苯甲酰胺的合成向反应瓶中加人乙腈（8 0 mL）、苯甲酸（4.2 7g,35mmoL)，搅拌下加入2-氯乙烷胺盐酸盐第3 7 卷第6 期(4.43g,38.5mmoL)、氢氧化钠（1.54 g38.5mmoL)。加热待反应完全后，向体系中加人水(3 5mL）,用二氯甲烷(4 0 mLx2)萃取、之后用无水硫郑滔等：氟伏沙明合成方法的改进酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用正已烷洗涤，得到白色N-(2-氯乙基)苯甲酰胺6.1 3 g(该步骤收率为 9 6%)。47OHH一FH一F表6 1取代反应2.2.4 N-(2-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯温度为6 5、反应时间为4

16、.5h的条件下,对碱基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺的合成(见的种类进行实验筛选结果如表1 所示。由表1图6)可知，碱为氢氧化钠时，得到目标产物的产率最在碱的当量数为1、无水乙醇为溶剂、反应高，最终选择了氢氧化钠作为该反应的添加碱。表1碱的筛选碱的种类DIEA产率/%40在以氢氧化钠为添加碱、无水乙醇为溶剂、反应温度为6 5、反应时间为4.5h的条件下,对氢氧化钠使用当量进行实验筛选，结果如表2 所示。由表2 可知,随着氢氧化钠使用当量的升高，产率升高，当氢氧化钠使用当量数超过1.5时，目标化合物的产率提升不是很明显。因此，基于生产经济效能的考虑，最终确定氢氧化钠的使用当量数为1.5。表

17、2 盒氢氧化钠当量的筛选碱的当量0.5产率/%50在以氢氧化钠为添加碱、反应温度为6 5、反应时间为4.5h的条件下,对该步骤反应溶剂进行实验筛选,结果如表3 所示。由表3 可知，以无水乙醇为反应溶液时，得到目标产物的产率最高。所以,最终确定以无水乙醇为该步骤的反应溶剂。表3 反应溶剂的筛选反应甲醇乙醇 乙睛乙酸甲苯DMFDMSO溶剂乙酯产率/%80三乙胺451.01.565808783哌啶382.0826975NaOH752.5826155KOH74在以氢氧化钠为添加碱、当量数为1、无水乙醇为溶剂、反应时间为4.5h的条件下,对该步骤反应温度进行实验筛选，结果如表4 所示。由表4可知反应温度

18、升高，产率升高，当反应温度超过65时，继续升高温度，对目标化合物产率的提升不是很明显。因此,基于生产经济效能的考虑，最终确定该反应的反应温度为6 5。表4 反应温度的筛选反应温度/2535 45 55产率/%48556980在以氢氧化钠为添加碱、当量数为1、无水乙醇为溶剂的条件下，对该步骤反应时间进行实验筛选,结果如表5所示。由表5可知,随着反应时间的增加，产率逐渐升高。当反应时间超过5.0 h时，继续延长反应时间，对提高反应的产率效果不明显。因此,基于生产经济效能的考虑,最终确定该反应的反应时间为 5.0 h。最终确定实验步骤为：向反应瓶中加人5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮(9.2

19、 2 g,33.52mmoL)、N-(2-氯乙基）苯甲酰胺（6.1 3 g,33.52Na.CO,69K.CO;65NaHCO,606575878890KHCO;558048反应时间/h1.0产率/%19mmoL)、氢氧化钠(2.0 1 g,50.28mmoL）无水乙醇(90mL),65下反应5h后并用TLC板检测反应,待反应结束后,向体系中加入水(6 0 mL),用二氯甲烷(1 0 0 mLx2)萃取之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩，剩余物用异丙醚洗涤，空干燥箱干燥得到 N-(2-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺1 3.0 2 g(该步骤收率为9 2

20、%)。2.2.5氟伏沙明的合成向反应瓶中加N-(2-（(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺（1 3.0 2 g,30.84mmoL）、水合肼(2.3 2 g,46.26mmoL）、无水乙醇（1 0 0 mL）,加热待反应完全后，抽滤除去白色固体，将滤液浓缩，并用异丙醚重结晶，空干燥箱干燥得到目标产物氟伏沙明9.2 2g(该步骤收率为 9 4%)。2.3实验结论在对氟伏沙明合成路线进行改进后，引人了一种安全、高效、易于脱保护的胺基保护基苯甲酸对2-氯乙基胺中的胺进行了保护。在合成N-(2-（5-甲氧基-1-(4-（三氟甲基）苯基）亚戊基)氨基)氧基)乙基)

21、苯甲酰胺的反应中,对添加碱、碱的添加当量、反应溶剂、反应温度、反应时间进行了一系列的筛选，最终确定该步反应条件为添加1.5个当量的氢氧化钠、反应溶剂为无水乙醇、反应温度为6 5、反应时间为5.0 h,氟伏沙明收率为9 4%。天津化工表5反应时间的筛选1.52.030482023年1 1 月2.53.059673.5743总结首先，通过引人胺基保护剂苯甲酸对2-氯乙烷胺中的胺原子进行保护，提高了2-氯乙烷胺的利用率，苯甲酸廉价易得，易于脱保护，对总体反应的负面影响较小。其次，对N-(2-（(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基）苯甲酰胺的合成进行了一系列的筛选,确定了

22、该步的最优反应条件。与现今报道合成氟伏沙明的方法相比，本文所改进合成氟伏沙明的方法总体收率较高，操作简单安全，原料廉价易得，同时具有一定实现工业化生产氟沙伏明的可能性。参考文献：1范毅.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物的研究进展 药物评价研究,2 0 1 2,3 5(2):1 2 6-1 2 9.2李艳丽.抑郁症的护理干预 .中国现代药物应用，2 0 1 5,9(5);224-225.3崔秀芳，张红杰.5-羟色胺转运体在肠道疾病中的研究进展 胃肠病学,2 0 1 4,1 9(2):1 1 4-1 1 6.4朱小明,梁勤凤,王祥瑜,等.心理干预对中年肺癌患者焦虑和抑郁状况的影响 J.中国临床保健杂志,2 0 1 6,1 9(4):4 1 7-4 1 8.5于冰,吴范宏.抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成 中国药物化学杂志,2 0 0 4,1 4(2):9 9.6黄丹凤,李志元,曹瑞云,等.马来酸氟伏沙明的制备方法：甘肃,CN101654419P.2010-02-24.7】牛腾,杨天宇,李乔.氟伏沙明关键中间体的合成 兰州文理学院学报(自然科学版),2 0 1 9,3 3(6):4 5-4 8.4.0844.5875.0925.5936.093提倡使用新能源原秀出绿色新世界