氟伏沙明合成方法的改进.pdf
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1、第3 7 卷第6 期2023年1 1 月天津化工Tianjin Chemical IndustryVol.37No.6Nov.2023氟伏沙明合成方法的改进郑滔,汪华,钟旭斌,陈鹏(珠海保税区丽珠合成制药有限公司,广东珠海51 9 0 3 0)摘要:本文通过对两种合成氟伏沙明的方法进行研究,总结了其在实际合成过程中存在的问题。由于现今合成氟伏沙明的方法的产率较低,且存在许多副产物,加大了产品的提纯难度。因此,本文设计了一系列的保护基团,对关键性原料进行基团保护,最后进行脱保护,以此提高2-氯乙烷胺的利用率。同时,我们对合成N-(2-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)
2、乙基)苯甲酰胺的条件进行了优化,提高了这个过程的产率。最终,氟伏沙明的产率可达9 0%以上。关键词:氟伏沙明;苯甲酸;保护基;优化doi:10.3969/j.issn.1008-1267.2023.06.013中图分类号:TQ460.1文献标志码:A文章编号:1 0 0 8-1 2 6 7(2 0 2 3)0 6-0 0 4 4-0 5Improvement of synthetic method of fluvoxamineZHENG Tao,WANG Hua,ZHONG Xubin,CHEN Peng(Lizon Syntpharm Co.,Ltd.(Zhuhai FTZ),Zhuhai
3、Guangdong 519030)Abstract:In this paper,two methods for synthesizing fluvoxamine are introduced,and the problems existing inthe actual synthesis process are summarized respectively.Due to the low yield of the current method for synthesizingfluvoxamine,there are many by-products,which increases the d
4、ifficulty of product purification.Therefore,a series ofprotective groups were designed in this paper to protect the key raw materials,and finally a deprotection process wascarried out to improve the utilization rate of 2-chloroethan-1-amine.Meanwhile,our conditions for the synthesis ofN-(2-(5-methox
5、y-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pentylidene)amino)oxy)ethyl)be-zamide optimizations were madeto increase the yield of this step.The final yield of fluvoxamine can reach more than 90%.Key words:fluvoxamine;benzoic acid;protecting group;optimization氟伏沙明别名(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮氧-2-氨乙酰基,是合成马来酸氟伏沙明的重要中间体,是一种
6、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI),用于治疗抑郁症和强迫症。与传统抗抑郁药如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂相比,氟伏沙明在治疗方面提高了安全性,同时,不影响去甲肾上腺素(NA)的再摄取 I-3,既无兴奋、镇静作用,又无抗胆碱、抗组胺作用,也不影响单胺氧化酶(MAO)活收稿日期:2 0 2 3-0 4-1 8作者简介:郑滔(1 9 8 2-),男,本科,工程师,研究方向为药物合成。通讯作者:陈鹏。11张明明,李静,龚焱,等.铁酸锰纳米球修饰石墨相氮化碳光催化活化过一硫酸盐去除双酚AJ.环境工程学报,2 0 1 9,1 3(1):9-19.12 DENG J,YA C,GE Y J,et al
7、.Activation of peroxymonosulfate bymetal(Fe,Mn,Cu and Ni)doping ordered mesoporous Co:O4 for thedegradation of enrofloxacin,RSC Advances,2018,8(5):2338-2349.13 YANG S,XIAO T,ZHANG J,et al.Activated carbon fiber asheterogeneous catalyst of peroxymonosulfate activation for efficientdegradation of Acid
8、 Orange 7 in aqueous solutionJJ.Separationand purification technology,2015,143:19-26.第3 7 卷第6 期性,对心血管系统无影响,不引起直立性低血压(4 5。1合成方法1.1方法一2009年黄丹凤等阐述了如图1 所示的氟伏沙明制备方法,首先4-三氟甲基苯甲酸与酰胺化试剂反应生成 N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺,N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺再与格式试剂反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,其次再与盐酸羟胺反应生O=OOH酰胺化试剂郑滔等:氟伏沙明合成方法的改进成5-甲
9、氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,最后再与2-氯乙基胺盐酸盐反应即可得到目标氟伏沙明。该路线在第一步羧酸的酰胺化过程中,使用的酰胺化试剂是含磷试剂P(NMeOMe);或NBS/PPhg/NH(OMe)Me,其后期处理成本较高,对环境污染较大,同时该步反应需要在氮气保护下进行,增加了反应的操作难度。最后一步以钠氢为碱,危险性较高,导致在工业化过程中存在较大安全隐患,且该反应的2-氯乙基胺盐酸盐对目标产物氟伏沙明发生取代,生成大量图2中化合物I和I,从而导致反应收率只有4 0%。MgX45OHNH2OH-OHNH2CICH,CH2NH2-HCI/NaH图1 方法一NH2NH2F图2 化合物OH1
10、.2方法二2019年牛腾等 7 阐述了如图3 所示的氟伏沙明的制备方法,该方法以对三氟甲基苯氰为原料,与格式试剂反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,再与盐酸羟胺反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,最后与2-氯乙基胺反应生成氟伏沙明,该方法巧妙地避免了使用含磷试剂,但并未避开使用2-氯乙基胺盐酸盐,其反应收率未得到实质性的提高。MgXNH2OH-OHNH2CICH2CH2NH2-HCIKOH图3 方法二合成方法二的基础上,尝试引人一种保护基来保护2-氯乙基来胺中的胺,使其在最后一步反应中2实验部分2.1保护基的筛选通过对图1 和图3 合成方法的分析可知,在不发生链式聚
11、合反应,生成图2 中的两种化合物。于是,我们设计了以下几种廉价易得且易于后续46脱保护的化合物,如图4 所示。CICH2.CH2NH2-HCIOHNaOHO=OHOHCI通过对图4 中保护基的筛选,发现当选用苯甲酸作为胺保护基的时候,在后续的反应中反应产率可达9 0%以上。使用邻苯二甲酸反应可达8 2%,使用氯化苄反应可达8 4%,使用苯环酰氯反应可达7 9%,使用氯甲酸苄酯反应可达65%,使用9-苏甲基氯甲酸酯反应可达8 6%。综天津化工合上述实验数据,选用苯甲酸作为保护基,提出合成路线,如图5所示。该工艺操作安全性高、90%收率高、产品质量良好,适合大量生产CICH,CH2 NH2-HCI
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