复方斑蝥胶囊辅助介入化疗对原发性肝癌患者增效减毒及Th17_Treg平衡的影响.pdf

1、19何倩柠,王雪丁,黄民,等.慢性失眠的药物治疗研究进展J.中国临床药理学杂志,2018,34(15):932-1936.20张美林,唐勇,李锐,等.针刺治疗原发性失眠的机制研究J.海南医学院学报,2021,27(23):1835-1840.21高佩国.针灸治疗失眠症的临床研究J.中国疗养医学,2021,30(11):1178-1180.22王甜,粟胜勇,张熙,等.针灸治疗抑郁共病失眠机制的研究概述J.海南医学院学报,2023,29(15):1182-1186.23方赛男,郭宇博,刘建平,等.中成药临床应用专家共识的制订流程J.中国中药杂志,2018,43(24):4786.24尚晓琳,杨峥维

2、,裴雁飞.观察中药龙胆泻肝汤治疗失眠的临床疗效J.内蒙古中医药,2021,40(6):46-47.25刘铭芳,张雯舒.调督安神针法结合中药方剂治疗围绝经期失眠 患 者临 床研 究 J.新 中 医,2021,53(14):142-146.26赵秀娟.针刺对穴结合中药安眠方治疗失眠症(痰热内扰型)的 临 床 疗 效 观 察 D.晋 中:山 西 中 医 药 大学,2021.27李保朋,李春林,苏珊珊,等.针刺烦躁焦虑患者太冲穴即刻脑功能变化的 FMRI 研究J.中国中西医结合影像学杂志,2002,20(1):16-20,35.通信作者:刘华,主治医师,河南省中西医结合医院,河南省郑州市金水区城北路

3、7 号院,450004,85400272 基金项目:河南省公益预研基金(1603598);2017 年度河南省中医药科学研究专项课题(2017ZY1010);河南省中医药传承与创新人才工程中医药学科拔尖人才培养项目资助(202115 号)收稿日期:2023-02-18;修回日期:2023-04-03(编辑田晨辉)文章编号:1001-6910(2023)07-0024-05临床研究复方斑蝥胶囊辅助介入化疗对原发性肝癌患者增效减毒及 Th17/Treg 平衡的影响杨海1,程维刚2,杨佳宝3,岳彩娟3(1.河南科技大学第一附属医院介入放射科,河南 洛阳 473003;2.河南科技大学第一附属医院甲状

4、腺乳腺外科,河南 洛阳 473003;3.河南科技大学第一附属医院输血科,河南 洛阳 473003)摘要目的:观察复方斑蝥胶囊辅助介入化疗对原发性肝癌患者增效减毒及 Th17/Treg 平衡的影响。方法:将90 例原发性肝癌患者采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组,每组 45 例。对照组给予肝动脉化疗栓塞术治疗,腹腔动脉造影,观察患者肿瘤位置、大小及数量,并确定是否存在癌栓。给予肝左右动脉插管,经导管缓慢注入碘化油注射液每次 10 mL,注射用洛铂每次 35 mg/m2,注射用雷替曲塞每次 3 mg/m2。采用适量明胶海绵颗粒栓塞剂堵塞动脉分支。肝动脉化疗栓塞手术完成后将导管退出,加压包扎穿

5、刺点。治疗组在对照组治疗基础上给予复方斑蝥胶囊,0.75 g/次,2 次/d,口服。两组均连续治疗 4 周观察疗效。结果:治疗组完全缓解 9 例,部分缓解19 例,稳定 15 例,无效 2 例,有效率为 95.56%(43/45);对照组完全缓解 4 例,部分缓解 13 例,稳定 20 例,无效8 例,有效率为 82.22%(37/45)。两组疗效对比,差异有统计学意义(P0.05)。两组治疗后,缺氧诱导因子-1(HIF-1)、c-Myc 癌基因产物信使核糖核酸(c-Myc mRNA)、-L-岩藻糖苷酶(AFU)、肝癌高表达基因 10(PEG10)、糖蛋白抗原 19(CA19-9)、甲胎蛋白(

6、AFP)水平、白细胞介素-17(IL-17)、Th17/Treg 细胞比例较治疗前均降低(P0.01),且治疗组低于对照组(P0.01);第 10 号染色体缺失的磷酸酶(PTEN)mRNA、CD8+T 细胞、NK 细胞、总胆红素(Tbil)、谷草转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平较治疗前均升高(P0.01),且治疗组高于对照组(P0.01)。两组毒副作用对比,差异有统计学意义(P0.05),具有可比性。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过。2病例选择标准2.1西医诊断标准按照原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)5相关诊断标准。病理学诊断:病理学和/或细胞学检查确

7、诊为原发性肝癌。临床诊断:存在慢性肝病背景,有典型原发性肝癌特征,即普美显动态增强 MRI、动态增强 CT、动态增强 MRI、超声造影动脉期占位病灶显影明显增强,门脉期或延迟期减弱。CNLC 肝癌临床分期为b b 期。2.2中医辨证标准 按照中医内科学6,辨证属气滞血瘀型。症见:腹部积块质软不坚,胀痛不适,固定不移,舌苔薄,脉弦。3试验病例标准3.1纳入病例标准年龄 6080 岁者;预计生存期在 3 个月以上者;肿瘤占整个肝脏 70%以下者;患者及家属签署知情同意书者。3.2排除病例标准严重肝功能障碍,Child-Pugh 分级为 C 级者;门静脉主干完全被癌栓塞,侧支血管形成少者;合并凝血功

8、能严重减退、活动性感染者;精神障碍、无法正常沟通者;有肝动脉化疗栓塞治疗禁忌证者;对本次所用药物过敏者。4治疗方法对照组给予肝动脉化疗栓塞术治疗,腹腔动脉造影,观察肿瘤位置、大小及数量,并确定是否存在癌栓。给予肝左右动脉插管,经导管缓慢注入碘化油注射液(由桂林益佰漓江制药有限公司生产,产品批号 20201107,10 mL/支),每次 10 mL;注射用洛铂(由海南长安国际制药有限公司生产,产品批号 20200521,10 mg/支),每次 35 mg/m2;注射用雷替曲塞(由南京正大天晴制药有限公司生产,产品批号 20200215,2 mg/支),每次 3 mg/m2。采用适量明胶海绵颗粒栓

9、塞剂(由杭州艾力康医药科技有限公司生产,批号 20200712,150 350 m)堵塞动脉分支。肝动脉化疗栓塞手术完成后将导管退出,加压包扎穿刺点。治疗组在对照组治疗基础上给予复方斑蝥胶囊(由贵州益佰制药股份有限公司生产,产品批号 20200433,0.25 g/粒)治疗,每次 0.75 g,每日 2 次,口服。两组均连续治疗 4 周观察疗效。5观测指标及方法5.1实验室指标治疗前后抽取患者空腹静脉血 5 mL,采用逆转录-聚合酶链反 应法检测两组 缺氧诱 导 因 子-1(HIF-1)、第 10 号染色体缺失的磷酸酶(PTEN)、c-Myc 癌基因产物(c-Myc)信使核糖核酸(mRNA)表

10、达量;采用酶联免疫吸附试验法测定两组-L-岩藻糖苷酶(AFU)、肝癌高表达基因 10(PEG10)、糖蛋白抗原 19(CA19-9)、甲胎蛋白(AFP)和白细胞介素-17(IL-17)水平;采用流式细胞仪检测两组外周血 Th17/Treg 细胞比例、CD8+T 细胞、自然杀伤细胞(NK 细胞)水平;采用全自动生化分析仪检测两组总胆红素(Tbil)、谷草转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。5.2生活质量按照生活质量核心量表-30(QLQ-C30)评价。此表包含社会功能、情绪功能、认知功能、角色功能、躯体功能,总分 100 分。分数越高表明患者生活质量越好。5.3毒副作用记录两组患者

11、恶心呕吐、疼痛、骨髓抑制、发热、肝损伤、乏力的发生情况。6疗效判定标准参照 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则(试行)7。完全缓解:肿瘤消失 4 周以上。部分缓解:肿瘤缩小50%,持续 4 周以上。稳定:肿瘤缩52中医研究2023 年 7 月第 36 卷第 7 期TCM Res.July 2023 Vol.36 No.7小 25%50%,持 续 4 周 以 上。无 效:肿 瘤 缩小25%以下。7统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计分析软件处理。计量资料数据以均数(x)标准差(s)表示,组间比较采用t 检验;计数资料组间比较采用2检验;等级资料组间比较采用秩和分析。检验水准=0

12、.05。8结果8.1两组疗效对比两组对比,经秩和检验,Z=2.63,P0.05,差异有统计学意义。见表 1。表 1两组原发性肝癌患者疗效对比例 组别例数完全缓解部分缓解 稳定 无效 有效率/%治疗组 45 9 19 15 2 95.56对照组 45 4 13 20 8 82.22注:与对照组对比,P0.05。8.2两组治疗前后 PTEN、HIF-1、c-Myc mRNA 水平对比两组治疗后,HIF-1、c-Myc mRNA 水平较治疗前均降低(P0.01),且治疗组低于对照组(P0.01);PTEN mRNA 水平较治疗前均升高(P0.01),且治疗组高于对照组(P0.01)。见表 2。表 2

13、两组原发性肝癌患者治疗前后 PTEN、HIF-1、c-Myc mRNA 水平对比xs 组别例数时间PTEN mRNAHIF-1 mRNAc-Myc mRNA治疗组 45治疗前 85.3115.46 101.1920.01 91.2016.45治疗后 135.1620.82#66.0715.23#41.6111.18#对照组 45治疗前 86.8216.51 100.6319.11 90.3115.01治疗后 109.2518.16#82.3117.89#65.9314.26#注:与同组治疗前对比,#P0.01;与对照组治疗后对比,P0.01。8.3两组治疗前后 AFU、PEG10、CA19-9

14、、AFP 水平对比两组治疗后,AFU、PEG10、CA19-9、AFP 水平较治疗前均降低(P 0.01),且治疗组低于对照组(P0.01)。见表 3。表 3两组原发性肝癌患者治疗前后 AFU、PEG10、CA19-9、AFP 水平对比xs 组别例数 时间 AFU/(gL-1)PEG10/(ngL-1)CA19-9/(gL-1)AFP/(gL-1)治疗组 45治疗前 55.6515.54 8 622.1848.05 155.2343.14 427.6543.23治疗后 30.318.39#4 893.2740.08#63.3125.15#269.1936.06#对照组 45治疗前 55.121

15、5.12 8 624.1950.06 153.7241.26 425.1141.52治疗后 42.9510.26#5 671.2447.07#92.2330.45#325.6139.52#注:与同组治疗前对比,#P0.01;与对照组治疗后对比,P0.01。8.4两组治疗前后 Th17/Treg、IL-17、CD8+T 细胞、NK 细胞水平对比两组患者治疗后,Th17/Treg、IL-17 较治疗前均降低(P0.01),且治疗组低于对照组(P0.01);两组 CD8+T 细 胞、NK 细 胞 水 平 较 治 疗 前 均 升 高(P0.01),且治疗组高于对照组(P 0.01)。见表 4。表 4两

16、组原发性肝癌患者治疗前后 Th17/Treg、IL-17、CD8+T 细胞、NK 细胞水平对比xs 组别 例数 时间 Th17/Treg IL-17/(ngL-1)CD8+T 细胞/%NK 细胞/%治疗组 45治疗前0.650.17 103.7119.45 24.555.53 3.370.87治疗后0.440.12#52.1810.34#35.697.25#8.031.81#对照组 45治疗前 0.670.19 105.7720.52 24.185.12 3.250.82治疗后 0.560.14#67.4713.43#30.336.12#5.181.13#注:与同组治疗前对比,#P0.01;与

17、对照组治疗后对比,P0.01。8.5两组治疗前后 Tbil、AST、ALT 水平对比两组患者治疗后,Tbil、AST、ALT 水平较治疗前均升高(P0.01),且治疗组低于对照组(P0.01)。见表 5。表 5两组原发性肝癌患者治疗前后 Tbil、AST、ALT 水平对比xs 组别 例数 时间 Tbil/(molL-1)AST/(UL-1)ALT/(UL-1)治疗组 45治疗前 20.522.72 37.183.13 39.964.83治疗后 23.963.04#40.444.71#45.745.02#对照组 45治疗前 20.312.61 37.553.35 39.254.35治疗后 27.

18、114.53#45.155.59#52.456.23#注:与同组治疗前对比,#P0.01;与对照组治疗后对比,P0.01。62中医研究2023 年 7 月第 36 卷第 7 期TCM Res.July 2023 Vol.36 No.78.6两组治疗前后 QLQ-C30 评分对比两组患者治疗后,QLQ-C30 评分较治疗前均升高(P0.01),且治疗组高于对照组(P0.01)。见表 6。表 6两组原发性肝癌患者治疗前后QLQ-C30 评分对比分,xs 组别例数 时间 QLQ-C30治疗组 45治疗前 49.8310.37治疗后 79.2613.16#对照组 45治疗前 49.5510.25治疗后

19、 65.1411.41#注:与同组治疗前对比,#P0.01;与对照组治疗后对比,P0.01。8.7两组治疗后毒副作用对比 两组对比,经2检验,2=6.70,P0.05,差异有统计学意义。见表 7。表 7两组原发性肝癌患者毒副作用对比例 组别 例数 恶心呕吐 骨髓抑制 疼痛 发热 肝损伤 乏力 发生率/%治疗组 45 3 1 1 1 1 0 15.56对照组 45 6 2 3 3 2 2 40.00注:与对照组对比,P0.05。9讨论原发性肝癌是临床常见疾病,每年全球患原发性肝癌有 50 多万人,其中我国占一半以上,近年发病率呈上升趋势。肝癌的发生多由丙型或乙型肝炎病毒感染、食用发霉食物、过度饮

20、酒、蓝绿藻类毒素水污染等因素引起肝脏疾病,并进展为肝癌。肝癌的分子机制较复杂,主要有抑癌基因的失活及原癌基因的激活,多种分子信号通路异常活化,生长因子异常 表 达,增 殖 细 胞 抗 原 类 相 关 蛋 白 质 过 度 表达8-9。肝脏是维持身体正常运转的重要器官,对于无法进行手术的患者行肝动脉化疗栓塞术是首选治疗方案,将抗肿瘤药物直接注入靶动脉,并注入栓塞剂栓塞肿瘤动脉,阻碍肿瘤血液供应,从而杀死肿瘤细胞10。但化疗药物可产生骨髓抑制及正常肝细胞损伤作用,还伴随恶心、呕吐等毒副作用,临床还需给予一定辅助治疗措施11。原发性肝癌属中医学“胁痛”“膨胀”“肝积”范畴,多因患者正气内虚、无力抵御外

21、感毒邪致使脏腑失调,加上七情内伤郁结、饮食失调,加重脾胃、肝肾气虚,导致气滞血瘀、脏腑失调,毒邪聚集体内,久而致病12-13。治宜益气健脾,补益肝肾,祛瘀解毒。复方斑蝥胶囊中斑蝥逐瘀散结,攻毒蚀疮,为君药。西洋参健脾养胃,补气养血,补肾养阴,清热生津;黄芪益气固脱,消肿生肌。两者共为臣药,通过益气促进通瘀行血之功效。刺五加健脾益气,温助阳气,益肺,补肾安神;三棱破血行气,和胃消积,止痛;半枝莲活血祛瘀,清热解毒,消肿止痛;莪术破气行血,止痛;山萸肉、女贞子补益肝肾,生津;水蛭破血逐瘀,通经。以上共为佐药。甘草片益气复脉,补脾和胃,解毒,调和诸药,为使药。诸药合用,共奏破血逐瘀通经、益气行血、补

22、益肝肾、解毒止痛之效。现代药理学研究表明,西洋参中含有人参皂苷 Rg3 成分,可抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞侵袭、转移及增殖从而产生抗肿瘤作用,还可提高机体免疫力14。斑蝥中斑蝥素、去甲斑蝥素、十八碳-7-烯酸等有效成分是治疗肝癌的物质基础,可通过控制细胞凋亡与增殖来调控机体炎症微环境,抑制细胞黏附及血管新生途径,从而达到治疗肝癌作用15。PTEN 是一种抑癌基因,其信号通路可调控细胞增殖及凋亡,表达过低或产生突变均会诱导产生肿瘤16。HIF-1 是一种基因,由 PTEN 信号通路调控,当 PTEN 信号通路被激活而导致 HIF-1 呈高表达状态,可调节血管生长因子表达及其受体转录,促进肿瘤组织

23、产生血管,利于肿瘤生存17。c-Myc 是一种原癌基因,是 Wnt 信号通路下游分子,当机体中 c-Myc 基因过度表达,可促进细胞从 G0/G1 期进入 S 期,加速细胞增殖,诱导肝癌细胞的分化18-19。本次研究结果表明:治疗组 HIF-1、c-Myc mRNA 水平低于对照组(P0.01),PTEN mRNA 水平高于对照组(P0.01),说明复方斑蝥胶囊辅助介入化疗可降低 HIF-1、c-Myc mRNA 水平,提升 PTEN mRNA水平。蛋白酶是一种介导基底、细胞外基质膜降解的关键分子,有利于肿瘤细胞透过降解的基质及基底浸润至血管,促进肝细胞向远处转移或局部浸润。AFU 是一种溶酶

24、体酸性蛋白水解酶,在原发性肝癌中呈高表达状态,用于肝癌诊断20-21。PEG10 具有高度组织特异性,与肿瘤进展呈正相关,CA19-9、AFP 均为肿瘤标志物,在原发性肝癌中呈高表达状态22-23。治疗组 AFU、PEG10、CA19-9、AFP 低于对照组(P0.01),说明复方斑蝥胶囊辅助介入化疗治疗原发性肝癌可降低肿瘤标志物水平。Treg 为调节性 T 细胞,Th17 为辅助性 T 细胞,生理状态下,Th17/Treg 处于平衡状态,当机体产生异常,细胞因子可诱 导 Th17 产 生 IL-17,介 导 机 体 炎 症,导 致Th17/Treg 失衡24。CD8+T 细胞、NK 细胞均具

25、有细胞毒性功能,可杀伤肿瘤细胞,调节机体免疫25。72中医研究2023 年 7 月第 36 卷第 7 期TCM Res.July 2023 Vol.36 No.7Tbil、AST、ALT 为肝功能相关指标,与肝功能呈负相关,治疗组患者 Th17/Treg、IL-17 水平低于对照组(P 0.01),CD8+T 细 胞、NK 细 胞 高 于 对 照 组(P0.01),治疗组 Tbil、AST、ALT 水平低于对照组(P0.01),说明复方斑蝥胶囊辅助介入化疗治疗原发性肝癌可调节 Th17/Treg 平衡,提高免疫功能,减少肝 损 伤。治 疗 组 QLQ-C30 评 分 高 于 对 照 组(P0.

26、01),总有效率较对照组高(P0.05),毒副作用发生率较对照组低(P0.05),说明复方斑蝥胶囊辅助介入化疗治疗原发性肝癌可增强临床疗效,减少毒副作用,提高患者生活质量。综上所述,复方斑蝥胶囊辅助介入化疗治疗原发性肝癌可降低 HIF-1、c-Myc mRNA、肿瘤标志物水平,提升 PTEN mRNA 水平,调 节 Th17/Treg 平衡,提高免疫功能,减少肝损伤,增强临床疗效,减少毒副作用。参考文献:1叶欣欣,柴可群,陈嘉斌.柴可群从“脾肾”论治原发性肝癌临床经验 J.浙 江 中 西 医 结 合 杂 志,2017,27(3):175-177.2王劭,蒋光仲,唐名杰,等.影像指导下肝动脉灌注

27、化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的临床效果研究J.影像研究与医学应用,2021,5(9):27-28.3张明,黄君,肖华旭,等.肝动脉栓塞化疗联合超声引导下微波消融序贯治疗原发性肝癌的时间节点研究J.临床和实验医学杂志,2021,20(10):1080-1083.4王斌,付守忠,戴锋,等.明胶海绵颗粒栓塞原发性肝癌术后机体免疫功能变化及疗效观察J.南通大学学报(医学版),2020,40(1):43-45.5中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)J.中华消化外科杂志,2020,19(1):1-20.6 周 仲 瑛.中 医 内 科 学 M.北 京:中 国 中

28、 医 药 出 版社,2003.7郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)M.北京:中国医药科技出版社,2002.8张金坤,王燕燕.原发性肝癌发生机制及其治疗的研究进展J.中国药房,2015(29):4171-4173.9张明媛,牛俊奇.东方国家原发性肝癌发病趋势及影响因素J.临床肝胆病杂志,2018,34(7):1399-1402.10范震.柴芍六君子汤防治原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后栓 塞 综 合 征 临 床 研 究 J.河 南 中 医,2022,42(11):1695-1699.11闫岩,赵云义,高雅丽,等.扶正消癥方联合 AC-T 化疗方案对乳腺癌术后生活质量、造血功能和免疫功能的影响J

29、.中医研究,2022,35(1):34-38.12闫京涛.范宏宇主任医师治疗原发性肝癌经验J.中医研究,2021,34(12):71-75.13张文富,黄晶晶,吕建林,等.解毒祛瘀抗癌方对原发性肝癌介入术后的影响及其机制探讨J.广西大学学报(自然科学版),2020,45(5):1217-1225.14江昌,缪雨青,周文,等.人参皂苷 Rg3 的抗肿瘤作用及研究进展J.临床肿瘤学杂志,2017,22(7):664-667.15林晓彤,黄重铭,彭慧婷,等.基于网络药理学和分子对接探究斑蝥治疗肝癌的作用机制J.中国医药导报,2021,18(23):8-12,封 3.16缑文斌,田素升,李长风.PTE

30、N 和 c-Myc 蛋白在原发性肝癌中的表达及临床意义J.江苏医药,2018,44(4):388-390,封 2.17祁生福.腹腔镜下射频消融联合静脉化疗对肝癌患者血清肿瘤标志物甲胎蛋白、细胞角蛋白 19、父系表达基因 10 表 达 的 影 响 J.实 用 临 床 医 药 杂 志,2018,22(11):1-5.18王加亮,顾春,钱铮,等.c-Myc 蛋白在肝细胞癌组织中的表达及临床病理意义J.南通大学学报(医学版),2016,36(5):432-435.19黄文峰,张小玲,谢志军,等.原发性肝癌中 PTEN、Kiss-1和 c-myc 的表达及意义J.中国老年学杂志,2013,33(3):5

31、63-564.20赵学兰,何颖竹.血清 AFP、AFU 及 CA19-9 联合 MRI 增强扫描检测在原发性肝癌诊断中的应用价值J.中国CT 和 MRI 杂志,2021,19(7):109-111.21 高强.血清 GP73、AFP-L3、AFP、AFU 检测在原发性肝癌诊断中的临床价值J.航空航天医学杂志,2019,30(1):41-42.22张晓虎,裴旭东,闪海霞,等.C-Kit、父系表达基因 10 在原发性肝癌患者中的表达及与临床特征和预后的关系J.癌症进展,2021,19(9):923-926.23杨妍,胡燕梅,韩静,等.索拉非尼对老年原发性肝癌患者肝功能及血清 AFP、CEA、CA1

32、25、CA19-9 水平的影响J.中国老年学杂志,2020,40(13):2753-2756.24梁潇,扈晓宇.温肾方对乙肝相关性晚期原发性肝癌患者临床疗效及 Th17/Treg 平衡的影响J.时珍国医国药,2020,31(7):1649-1651.25赵延军,单宇鹏.复方斑蝥胶囊对原发性肝癌患者介入治疗后细胞免疫功能的影响 J.陕西中医,2018,39(1):77-79,134.作者简介杨海(1973),男(汉族),河南洛阳人,副主任医师,主要从事肝癌的中西医结合治疗的研究。基 金 项 目:河 南 省 医 学 科 技 公 关 计 划 项 目(LHGJ20190549)收稿日期:2022-04-12;修回日期:2023-02-05(编辑马虹)82中医研究2023 年 7 月第 36 卷第 7 期TCM Res.July 2023 Vol.36 No.7