1、于慢性乙肝患者的安 全性、耐受性、药代动力学以及 疗效试验，试验共包括2个部分： 乙肝在研新药ASC22的单次剂量 IIa研究及多次剂量IIb研究，预 计将于2022年1月16日获得II期 初步结论。 47 数据来源：ClinicalTrials.gov，CDE，兴业证券经济与金融研究院整理 3.3 数据来源：Journal of Hepatology 2020 vol. 73，兴业证券经济与金融研究院整理 抗乙抗乙肝病毒药物肝病毒药物-PD-(L)1、OX-40 图、图、PD-1/L1作用机制作用机制 图、图、OXOX- -4040影响影响T T细胞示图细胞示图 PD-1是T细胞上一个非常重
2、要的免疫检查点。PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞 上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功 能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。PD-1在CHB患者肝脏中的HBV特异性T细 胞中表达最高，而PD-L1在HBV感染的肝细胞中的表达最高。通过阻断PD-1/PD-L1可能逆 转CHB患者的T细胞耗竭，改善特异性抗病毒T细胞应答。在近期一个小样本临床试验中， BMS对纳武利尤单抗（PD-1）单独使用或联合GS-4774在病毒抑制的CHB患者中进行了研 究，发现纳武利尤单抗安全且耐受性良好，大部分患者出现HBsAg的下降，且24例患者中 有
3、1例活的HBsAg的清除，治疗性疫苗GS-4774在该研究中没有表现出明显的临床和病毒学 获益。 OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的 NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞（Teffs）和调节性T细胞（Tregs）上表 达，也在NKT细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。临床前研究数据证实， OX-40作用 机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤 细胞生长的作用。有研究表明，肝脏固有免疫细胞对共刺激分子OX40配体（OX40L）的 年龄依赖性表达是决定HBV免疫的关键，肝脏OX
4、40L转录表达是年龄依赖性的，成人外周 血CD4+T细胞上OX40表达增加与HBV清除有关。这些发现提供了对HBV免疫所必需的免 疫途径和细胞的新的机制性理解，并确定了解决CHB的潜在治疗靶点。 48 3.3 数据来源：Journal of Hepatology 2020 vol. 73，兴业证券经济与金融研究院整理 抗乙抗乙肝病毒药物肝病毒药物-TLR Toll样受体(TLR)是先天免疫的组成部分，在新一轮的免疫 治疗浪潮中正成为有希望的靶标。共有13种TLR，它们在免 疫细胞谱中广泛表达，可以促进针对肿瘤的T细胞应答，因 此TLR激动剂正在被开发用作肿瘤免疫治疗药物。最佳表征 的化合物是咪
5、唑喹啉，例如咪喹莫特(imiquimod)及其衍生 物，这些化合物被用作TLR7/8激动剂。母体化合物咪喹莫 特已被批准用于局部基底细胞癌。针对转移性黑色素瘤和 局限性膀胱癌的试验也在进行中，后者获得了积极的结果。 咪喹莫特类似物瑞喹莫德(resiquimod)也被用于局部皮肤T细 胞淋巴瘤，并已得到初步阳性结果。目前，开发进度领先 的TLR8激动剂是吉利德的GS-9688，这是一款可口服使用 的选择性TLR8小分子激动剂，处于临床II期。 TLR激动剂激活乙肝患者的天然免疫：激动剂激活乙肝患者的天然免疫：TLR激动剂GS-9620 的I期和II期临床试验显示其可以增强T细胞和自然杀伤细胞 反
6、应，但血清HBsAg水平无变化。TLR8激动剂GS-9688可 降低慢性土拨鼠肝炎病毒（WHV）感染鼠血清WHV DNA 和表面抗原，目前正处于II期临床试验研究阶段。 图、图、 TLR信号通路信号通路 49 3.4 数据来源：慢性乙型肝炎防治指南（2019年版），兴业证券经济与金融研究院整理及预测 HBV：国内抗：国内抗HBV药物市场规模测算药物市场规模测算 抗HBV的临床药物稀缺，技术迭代和新药研发潜力巨大，目前仍无法治愈，具有广阔的市场前景。 2017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E 存量HBV感染者（万人）90008971.0894
7、2.28911.38798.48634.18373.48007.87545.56996.2 筛查率35%37.0%39.0%41.0%43.0%45.0%47.0%49.0%51.0%53.0% 存量CHB患者（万人）3150.03319.33487.53653.63783.33885.33935.53923.83848.23708.0 治疗率治疗率10.0%10.2%11.0%31.0%34.0%38.0%43.0%48.0%52.0%56.0% 参与治疗患者数（万人）315.0338.6383.61132.61286.31476.41692.31883.42001.12076.5 治愈率治
8、愈率10.0%10.0%10.0%11.0%14.0%19.0%23.0%26.0%29.0%32.0% 年治愈患者数（万人）31.533.938.4124.6180.1280.5389.2489.7580.3664.5 每年转肝硬化/肝癌的患者数（万人）10098.096.094.190.486.783.379.976.773.7 每年新发患者数（万人）100.81100.54101.04101.55102.06102.57103.08103.59104.11104.63 每年人均药物治疗总费用（元）每年人均药物治疗总费用（元）60704553341451253858165074885396
9、4 总体市场规模（亿元）191.21154.14130.9958.0169.1885.75110.08140.89170.65200.10 yoy-19.39%-15.02%-55.71%19.25%23.96%28.37%27.99%21.12%17.26% 表、表、国内抗国内抗HBV药物市场规模测算药物市场规模测算 假设：假设：1）2017年国内HBV存量感染者为9000万人，2017年筛查率为35%，治疗率为10%，诊断率和治疗率受体检推广、公共意识普及、 药物可及性增加等因素影响而持续提升，每年新发HCV患者数为100万人左右，每年转/肝硬化/肝癌的数量约100万人，呈逐年下降趋势； 2）因2019年恩替卡韦、TDF等主要NAs进入第一批集采，2020年年人均HBV治疗费用大幅下降，但未来随着新疗法/药物的持续推出， 人均抗HBV治疗总费用呈趋势上涨； 3）假设目前可预见的新疗法/药物仍无法实现HBV的完全治愈。 50 04 HIV：仍无法治愈，复方制剂是主流，：仍无法治愈，复方制剂是主流， 抗体和长效药物是研发趋势抗体和长效药物是研发趋势 HIV：病毒结构及基因组：病毒结构及基因组 数据来源：现代分子免疫学，
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