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1、腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌的腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌的基础和临床 第一军医大学南方医院普外科卿三华手术手手 术术 放放 疗疗化化 疗疗生物免疫生物免疫中医中药中医中药胃肠癌现代治疗方法胃肠癌现代治疗方法复发转移率复发转移率 30-80%30-80%5 5年生存率年生存率 46%46%复发转移率复发转移率 37%37%5 5年生存率年生存率 50%50%胃癌胃癌大肠癌大肠癌肝脏肝脏腹膜腹膜术野术野联合复发转移多见联合复发转移多见胃肠癌术后区域复发转移示意图单独复发转移少见单独复发转移少见 综合因素综合因素 FCCFCC阳性率阳性率%术中肉眼观术中肉眼观 无浆膜浸润无浆膜浸润 0 0 怀疑浆膜浸润怀
2、疑浆膜浸润 0 0 肯定浆膜浸润肯定浆膜浸润 43.343.3 与手术关系与手术关系 根治性切除根治性切除 23.023.0 姑息性切除姑息性切除 53.053.0 仅剖腹探查仅剖腹探查 80.080.0 胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系 综合因素综合因素 FCCFCC阳性率阳性率%浆膜浸润面积浆膜浸润面积 0-10 210-10 21 (cmcm2 2)10-20 2510-20 25 20-30 58 20-30 58 30-78 30-78 胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系 病理因素病理因素 阳性率阳性率%胃癌胃癌 大肠癌大肠癌 T
3、2 22T2 22 T3 47.1 8.3 T3 47.1 8.3 T4 85.7 29.4 T4 85.7 29.4 总检出率总检出率 腹腔液腹腔液 33.4 33.4 血液血液 17.417.4 胃肠癌胃肠癌FCCFCC检出率检出率(64(64例例)卿三华等,中华外科杂志 2000 病理因素病理因素 阳性率阳性率%中中-高分化高分化 11.111.1 低低-未分化未分化 41.041.0 黏液腺癌黏液腺癌 57.057.0 总检出率总检出率 腹腔液腹腔液 33.4 33.4 血液血液 17.417.4 胃肠癌胃肠癌FCCFCC检出率检出率(64(64例例)卿三华等,中华外科杂志 2000胃
4、肠癌胃肠癌FCCFCC与预后关系与预后关系五五年年生生存存率率阳性阳性 阴性阴性 腹腔热灌注化疗的由来腹腔热灌注化疗的由来19701970年年 ChabnerChabner(NCI)(NCI)化疗腹膜屏障作用化疗腹膜屏障作用19751975年年 AAC AAC 腹腔镜卵巢癌腹腔镜卵巢癌 CarcinomatosisCarcinomatosis-IPC-IPC19801980年年 SpeyerSpeyer IPC IPC药代动力学数学模型药代动力学数学模型(CRC)(CRC)19881988年年 Fujimoto Fujimoto 腹腔热灌注化疗(腹腔热灌注化疗(ContinuousContin
5、uous HyperthermicHyperthermic Peritoneal Perfusion-Peritoneal Perfusion-CHPP)CHPP)治疗胃肠恶性肿瘤治疗胃肠恶性肿瘤 腹腔复发转移机理腹腔复发转移机理“种子土壤学说种子土壤学说”腹腔有效种植率比腹腔有效种植率比 血管或淋巴管内有血管或淋巴管内有 效种植率大效种植率大100100万倍万倍 腹腔内游离癌细胞的来源腹腔内游离癌细胞的来源侵透胃肠浆膜的癌细胞直接脱落入腹腔侵透胃肠浆膜的癌细胞直接脱落入腹腔血管和淋巴管内癌细胞流入腹腔血管和淋巴管内癌细胞流入腹腔肠腔内的癌细胞流入腹腔肠腔内的癌细胞流入腹腔肿瘤上下肿瘤上下5c
6、m5cm肠腔内癌细胞检出率为肠腔内癌细胞检出率为82%82%,25cm25cm以外检出率也高达以外检出率也高达10%10%术野内被包裹癌细胞术野内被包裹癌细胞术中腹腔残留的微小癌灶术中腹腔残留的微小癌灶腹腔化疗药代动力学合理性腹腔化疗药代动力学合理性 卿三华等 中华肿瘤杂志 1991 5-Fu5-Fu腹腔和静脉化疗药代动力学比较腹腔和静脉化疗药代动力学比较CHPPCHPP和和IPCIPC药代动力学合理性药代动力学合理性腹腔液腹腔液-MMC门脉血门脉血MMC体循环体循环MMC有利于杀灭有利于杀灭FCCFCC和和MCMC有利于杀灭门脉和肝中有利于杀灭门脉和肝中CCCC减少或避免全身毒副作用减少或避
7、免全身毒副作用 腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗(CHPP)(CHPP)合理性合理性正常细胞正常细胞 耐受耐受471471小时小时恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞 耐受耐受431431小时小时4747和和431431小时是不可逆损害的临界温度小时是不可逆损害的临界温度CHPP=CHPP=热疗热疗 +IPC+IPC 杀灭癌细胞杀灭癌细胞 热化疗抗癌机理热化疗抗癌机理1 1 肿瘤组织血流肿瘤组织血流加热加热乏氧代谢乏氧代谢 细胞坏死细胞坏死2 2 热动力效应加快化疗药与癌靶细胞结合热动力效应加快化疗药与癌靶细胞结合3 3 热化疗改变癌细胞膜通透性热化疗改变癌细胞膜通透性4 4 抑制化疗后肿瘤细胞的修复抑制化疗
8、后肿瘤细胞的修复5 5 增加某些抗癌药与肿瘤细胞增加某些抗癌药与肿瘤细胞DNADNA交联交联6 6 坏死癌细胞分解产物刺激增强免疫系统坏死癌细胞分解产物刺激增强免疫系统 CHPPCHPP适应症适应症 1 1 侵及浆膜的胃肠癌可获根治性手术者侵及浆膜的胃肠癌可获根治性手术者2 2 仅能姑息切除原发癌的腹膜微小转移结节者仅能姑息切除原发癌的腹膜微小转移结节者3 3 腹腔复发肝转移不能再手术或再手术后者腹腔复发肝转移不能再手术或再手术后者4 4 腹腔广泛转移或大体积肿瘤行细胞减积术者腹腔广泛转移或大体积肿瘤行细胞减积术者5 5 癌伴恶性腹水者癌伴恶性腹水者1 1项为预防性辅助化疗项为预防性辅助化疗,
9、后后4 4项为治疗性辅助化疗项为治疗性辅助化疗 CHPP实施设备实施设备NK1-NK1-单机电脑型热灌注化疗机单机电脑型热灌注化疗机 加热水温箱加热水温箱 热交换器热交换器构成构成 可调转速(流量)灌注泵可调转速(流量)灌注泵 电子测温传感器电子测温传感器 热灌注导管系统热灌注导管系统 NK1-NK1-单机电脑型热灌注化疗机单机电脑型热灌注化疗机 功功 用用利用电脑微处理机的测量控制功能,自动利用电脑微处理机的测量控制功能,自动调节和控制加温、恒温、测温、和药液的调节和控制加温、恒温、测温、和药液的泵入灌注系统,使化疗液按所需要求,泵入灌注系统,使化疗液按所需要求,恒恒温恒速恒量温恒速恒量地灌
10、入和排出腹腔临床实践表地灌入和排出腹腔临床实践表明:实用于腹腔、盆腔或其它体腔恶性肿明:实用于腹腔、盆腔或其它体腔恶性肿瘤配合手术的辅助化疗器械瘤配合手术的辅助化疗器械腹腔热灌注化疗动物实验腹腔热灌注化疗动物实验腹腔热灌注化疗临床应用腹腔热灌注化疗临床应用腹腔热灌注化疗临床应用腹腔热灌注化疗临床应用computer45-5240-42 pumpheat exchangerwater bathMMC 50mgNS 5000mlContinuous hyperthermic peritoneal chemotherapy-CHPP150ml/min43computer45-52 pumpheat
11、exchangerwater bathMMC 50mgNS 5000ml Pelvic hyperthermo-chemotherapy (PHC)80ml/min4345-5240-42pumpMMC 50mgNS 5000ml150ml/min43 机械冲刷清除机械冲刷清除FCCFCC消除保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层消除保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层 热化疗效应杀灭热化疗效应杀灭FCCFCC和微小癌灶和微小癌灶CHPPCHPP抗癌机理抗癌机理 循环式循环式CHPPCHPP工作原理工作原理 非循环式非循环式CHPPCHPP工作原理工作原理 加扩容器循环式加扩容器循环式CHPPCHPP工
12、作原理工作原理 盆腔热化疗工作原理盆腔热化疗工作原理 盆腔热化疗工作原理盆腔热化疗工作原理 CHPPCHPP实施技术实施技术容量:容量:循环式循环式 3000-5000ml3000-5000ml 非循环式非循环式 8000-12000ml8000-12000ml温度:温度:入温入温 44-5444-54 出温出温 40-4240-42 腹腔液腹腔液 41-4341-43 盆腔液盆腔液 42-4642-46 食道下段食道下段 37-3837-38 肺动脉血肺动脉血 410.01mg/ml:MMC0.01mg/ml 时间时间:30:30分钟以上分钟以上卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000DDP组组
13、12hCCC凋亡率凋亡率卿三华等 中华胃肠外科杂志 20015-Fu0.1mg/ml5-Fu0.1mg/ml各时间各时间C CCCCC凋亡率凋亡率卿三华等 中华胃肠外科杂志 20015-Fu组组CCCbcl-2的表达的表达卿三华等 中华胃肠外科杂志 2001 MMC组组CCCCCCbcl-2的表达的表达(Mean(MeanSD)SD)注:与对照组比较注:与对照组比较#P0.05,#P0.01 与热化与热化0.01mg/ml组比较组比较 *P0.05,*P0.01卿三华等 湖北医科大学学报 2000 DDP组组CCCCCCbcl-2的表达的表达(Mean(MeanSD)SD)注:与正常组比较注:
14、与正常组比较#P0.01 与热化与热化50ug/ml组比较组比较 *P0.05,*P0.01卿三华等 湖北医科大学学报 2000CHPP动物实验动物实验 腹腔化疗对吻合口和切口影响腹腔化疗对吻合口和切口影响方法方法:60:60只只WistarWistar大鼠模型大鼠模型,术后术后5-FuIPC5-FuIPC5 5天天 5-Fu 20mg+NS40ml/kg/d5-Fu 20mg+NS40ml/kg/d 1-5 1-5天天 3-73-7天天 7-117-11天天 三组三组结果:无吻合口漏结果:无吻合口漏 不影响吻合口愈合不影响吻合口愈合 不影响切口愈合不影响切口愈合 临床上已证实临床上已证实卿三
15、华等,中华实验外科杂志 1992腹腔热灌注化疗工作照片体重变化线图体重变化线图单位:克对照组裸鼠对照组裸鼠(腹水明显)(腹水明显)早期早期CHPP组裸鼠组裸鼠腹腔有肿瘤生长腹腔有肿瘤生长腹腔无肿瘤生长腹腔无肿瘤生长各组裸鼠生存时间各组裸鼠生存时间(天天)(MeanSD)注:与对照组比较,注:与对照组比较,#P0.05,#P0.01 与两个早期热化组比较,与两个早期热化组比较,*P0.05,*P0.01 Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999CHPPCHPP不同部位不同部位MMCMMC浓度浓度(动物动物)卿三华等 中华实验外科杂志(增刊)1996浓浓度度
16、CHPP 实验研究显示实验研究显示 药药代代动动力力学学合合理理,抗抗癌癌作作用用明明显显,较较单单纯纯热热疗和单纯化疗明显提高生存率疗和单纯化疗明显提高生存率 时机越早越好时机越早越好 使使MDRMDR、bcl-2bcl-2基因的表达下调基因的表达下调,降低肿瘤降低肿瘤 细胞耐药性,增强药物细胞毒作用细胞耐药性,增强药物细胞毒作用 高热可抑制高热可抑制MDRMDR基因表达基因表达Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999CHPP临床应用临床应用胃肠恶性肿瘤胃肠恶性肿瘤5050例例Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999
17、卿三华等 中华普通外科杂志 2001 CHPPCHPP与与PHCPHC机体变化机体变化项目项目 时间时间 (分分)0 30 60 0 30 60HT(HT(次次/min)75/min)758 738 737 767 765 5 BP(KpaBP(Kpa)11.6)11.61.8 13.11.8 13.12.1 13.52.1 13.52.02.0O2SAT(O2SAT()99.5)99.50.3 99.80.3 99.80.1 0.1 99.899.80.10.1LC 47.2LC 47.25.1 34.25.1 34.26.2 32.26.2 32.26.86.8CVP(cmH2O)5.7C
18、VP(cmH2O)5.70.3 7.90.3 7.90.9 8.00.9 8.00.70.7ET()34.2ET()34.21.3 34.81.3 34.81.7 35.61.7 35.62.32.3PH 7.38PH 7.380.2 7.360.2 7.361.1 7.331.1 7.331.51.5PCO2(Kpa)4.7PCO2(Kpa)4.70.4 5.50.4 5.50.9 0.9 5.55.50.90.9PO2(Kpa)16.1PO2(Kpa)16.10.3 15.70.3 15.71.3 15.41.3 15.40.40.4K K(mmolmmol/L)3.8/L)3.80.4
19、3.60.4 3.60.5 3.90.5 3.90.50.5NaNa(mmolmmol/L 137/L 1378 1398 13911 13611 1367 7CLCL(mmolmmol/L)110/L)1102 1132 1133 1143 1142 2CaCa(mmolmmol/L)1.9/L)1.90.2 2.10.2 2.10.1 2.00.1 2.00.10.1卿三华等 中华普通外科杂志 2001CHPPCHPP不同部位不同部位MMCMMC浓度浓度(临床临床)腹腔液腹腔液外周血外周血卿三华等 中华实验外科杂志(增刊)1996浓浓度度CHPPCHPP抗癌疗效临床观察抗癌疗效临床观察(三
20、年三年)复复发发率率%转转移移率率%Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999卿三华等 中华普通外科杂志 2001生存生存 率率%CHPPCHPP抗癌疗效临床观察抗癌疗效临床观察(三年三年)Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999卿三华等 中华普通外科杂志 2001“手术手术+术中腹腔或盆腔热灌注化术中腹腔或盆腔热灌注化疗疗”是防止进展期结直肠癌术后是防止进展期结直肠癌术后腹腔复发和肝转移,改善疗效有腹腔复发和肝转移,改善疗效有效的途径效的途径临床应用结果显示临床应用结果显示Sanhua Qing Clinic Canc
21、er Research 1999卿三华等 中华普通外科杂志 2001英国英国 02-7西班牙西班牙 98-10香港香港 97-3澳大利亚澳大利亚 99-3美国美国 99-10腹腔化疗抗癌药一览表腹腔化疗抗癌药一览表5-Fu 5-Fu (5-5-氟尿嘧啶)氟尿嘧啶)BleomycinBleomycin (博来霉素)(博来霉素)CisplatinCisplatin (CDDPCDDP顺铂)顺铂)CarboplatinCarboplatin (碳铂)(碳铂)MethotrexateMethotrexate(MTXMTX甲氨碟呤)甲氨碟呤)EtoposideEtoposide VP16 VP16(鬼臼
22、乙叉甙)(鬼臼乙叉甙)MitomycinMitomycin-C-C(MMC MMC 丝列霉素)丝列霉素)MitoxantroneMitoxantrone (未妥蒽醌)(未妥蒽醌)AdriamycinAdriamycin (阿霉素)阿霉素)NitroeenNitroeen (氮芥)(氮芥)CytarabineCytarabine (阿糖胞苷)(阿糖胞苷)Interferon Interferon (干扰素)(干扰素)MephalanMephalan (米尔法兰)(米尔法兰)TeniposideTeniposide 结直肠癌腹腔化疗方法及时机选择结直肠癌腹腔化疗方法及时机选择可获根治性切除的进展期
23、结肠癌可获根治性切除的进展期结肠癌 CHPP+EIPCCHPP+EIPC无浆膜浸润或无腹膜和肝转移的直肠癌无浆膜浸润或无腹膜和肝转移的直肠癌 PHCPHC已有浆膜浸润或腹膜和肝转移已有浆膜浸润或腹膜和肝转移 CHPP+EIPCCHPP+EIPC结直肠癌或阑尾癌并发腹腔广泛转移按结直肠癌或阑尾癌并发腹腔广泛转移按EsquivelEsquivel方方法选择治疗方案法选择治疗方案 小体积腺癌小体积腺癌 大体积黏液腺癌大体积黏液腺癌 大体积结直肠腺癌大体积结直肠腺癌 IIPC和和IVC3疗程疗程 细胞减积术细胞减积术 为缓解病情行全为缓解病情行全 身化疗身化疗 细胞减积术细胞减积术 EIPC 有肠梗阻
24、时行有肠梗阻时行 EIPC AIPC+IVC 手术治疗手术治疗 3疗程疗程 无病迹象无病迹象 腹腔残余癌灶腹腔残余癌灶 随访随访 随访随访 随访随访 AIPC+IVC3疗程疗程 随访随访 Esquivel方案方案 腹腔热灌注化疗并发症腹腔热灌注化疗并发症(%)(%)肠梗阻肠梗阻 骨髓抑制骨髓抑制 急性肾衰急性肾衰 盆腔感染盆腔感染 尿潴留尿潴留7.1 5.0 12.5(CDDP)7.1 21.47.1 5.0 12.5(CDDP)7.1 21.4 CHPPCHPP存在问题存在问题抗肿瘤药物对肿瘤结节的穿透性抗肿瘤药物对肿瘤结节的穿透性抗癌药物穿入组织的最大深度究竟有多少抗癌药物穿入组织的最大深
25、度究竟有多少?什么因素支配抗癌药物对肿瘤组织的穿透性什么因素支配抗癌药物对肿瘤组织的穿透性?肿瘤组织的封闭作用又是什么呢肿瘤组织的封闭作用又是什么呢?CHPPCHPP存在问题存在问题给药剂量问题给药剂量问题1 1 按传统的静脉给药剂量或稍大于静脉给药量按传统的静脉给药剂量或稍大于静脉给药量 局部浓度低局部浓度低 无毒副作用无毒副作用2 2 大剂量给药直达到体循环所能承受的最大剂量大剂量给药直达到体循环所能承受的最大剂量 局部浓度高局部浓度高 化学性腹膜炎化学性腹膜炎有待探索最佳剂量有待探索最佳剂量?CHPPCHPP存在问题存在问题实验和临床一致性实验和临床一致性体外实验的抗癌疗效是否能在临床上获得相体外实验的抗癌疗效是否能在临床上获得相同效应同效应?是否是否CHPPCHPP药代动力学优势就意味着临床抗癌药代动力学优势就意味着临床抗癌效益呢效益呢?CHPPCHPP存在问题存在问题抗癌药代谢途径抗癌药代谢途径除经门静脉系统入肝代谢和经腹膜廓清外除经门静脉系统入肝代谢和经腹膜廓清外是否还存在经其它途径入体循环,如淋巴是否还存在经其它途径入体循环,如淋巴循环等循环等?如何减轻或避免毒副作用和并发症如何减轻或避免毒副作用和并发症?Thank you!