党支部书记培训心得体会3篇_支部书记培训学习心得.docx
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1、乳腺癌基因治疗 (gene theraph) 肿瘤学 王晓霞 张鑫君 钱露 朱琼 李倩 许莹莹 张德芳 郑侠 丁琳 主讲人:王晓霞 常用治疗基因 oHSV-tk/GCV oCD/5-FC oB7 oIL-2 IL-12 oIFN oTNF oVEGF 载体系统 o逆转录病毒 o腺病毒 o脂质体 o裸DNA 一、自杀基因治疗 oHSV-tk /GCV (单纯疱疹病毒胸苷激酶/甘 昔洛韦)和CD/5-FC (胞嘧啶脱氨酶/5-氟 尿嘧啶)是目前研究最多、进展最快的自 杀基因系统。 o特点:产生旁观者效应,即转染了自杀基 因的肿瘤细胞死亡之后,还可引起周围邻 近的未转染自杀基因肿瘤细胞死亡。 1、S
2、acco等报道应用转基因乳腺癌的鼠模型 ,对乳腺癌细胞传递GCV后发现肿瘤细胞 死亡。 2、Link等的体外实验表明,利用HSV-tk转 染乳腺癌细胞株HTB126,用GCV治疗,肿瘤 细胞得到有效抑制 3、Kwong等先用HSV-tk/GCV系统治疗同种 鼠的乳腺癌细胞株MOD,发现仅10%的肿 瘤细胞被HSV-tk转染,出现90%的非转 染肿瘤细胞被完全抑制。他们用同种鼠 的乳腺癌细胞进行肝内移植产生肝转移 模型,然后用GCV治疗,肿瘤受到明显 抑制。 二、抑癌基因治疗 1、在乳腺癌治疗中应用最多的是p53基因, 将外源野生型p53基因转染突变或失活的 肿瘤细胞,使之能逆转其恶性表型。 S
3、eth等报道将野生型p53基因转染突变或 失活的肿瘤细胞,可以逆转其恶性表型。 2、在乳腺癌家族中发现抑癌基因BRCA-1常存 在突变而表达过低。实验表明,转入野生型 BRCA-1后,肿瘤细胞生长往往受限制。目 前已知,在乳腺癌动物模型中采用装有 BRCA-1的逆病毒载体,直接注射入瘤内, 可抑制晚期乳腺癌胸壁转移瘤的生长。 三、导入免疫原性相关分子 激活T淋巴细胞至少需要双重激活信号,第 一信号:T细胞抗原受体与肿瘤抗原结合; 第二信号:肿瘤细胞上的协同刺激分子( CM)如B7与T细胞上的协同刺激分子受体结 合,CTL通过溶细胞作用直接杀伤肿瘤细胞 ,是抗肿瘤免疫中的主要效应细胞。 共同刺激
4、因子B7等转导入肿瘤细胞,能使 其增强肿瘤细胞免疫原性,诱导并激发体 内淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。 四、导入免疫反应相关细胞因子基 因 o如IL-2、IL-12、IFN、TNF 等,以增强或 诱发机体抗肿瘤免疫反应。实验中主要通 过基因转导修饰肿瘤细胞或免疫效应细胞 ,增强免疫效应细胞 活性,发挥机体抗 肿瘤免疫的功能,达到治疗的目的。 o将IFN基因修饰人体乳腺癌细胞后,在裸 鼠上种植,其成瘤率大为下降,并使机体 具有抑制再植成瘤的免疫功能。 五、抗血管生成基因治疗 o抗血管生成基因治疗主要针对VEGF 。 1、 Kwong等将表达VEGF1t-1受体胞外区域分泌形 式的基因构建到腺病毒
5、载体,经静脉注射到小 鼠脾CT26-CL25肿瘤模型中,发现注射基因的小 鼠仅有很小的残余肿瘤,而对照组肿瘤大且伴 有肝转移。 2、Saleh等将反义VEGF cDNA的真核表达载 体转染鼠C6神经胶质细胞,发现即使在缺 氧条件下,细胞VEG表达水平仍低,将细 胞种植在裸鼠体内,有反义VEGF的细胞生 长较对照组明显被抑制。 六、多基因联合治疗 o乳腺癌的发生常常是多个基因改变的结果 。纠正单个基因的治疗方法难以取得很好 的疗效,因此联合应用不同的基因治疗方 法,从不同的角度进行治疗,相互间取长 补短,从而产生相加或协同效应,这是目 前基因治疗的发展方向。如自杀基因和细 胞因子基因联合,肿瘤抑
6、制基因和细胞因 子基因联合,不同细胞因子基因联合,抗 血管生成基因与肿瘤抑制基因联合等等 o1、自杀基因和细胞因子基因联合,自杀 基因可直接杀伤肿瘤细胞而细胞因子基 因介导的抗肿瘤效应是间接杀伤肿瘤细 胞,如果与自杀基因联合治疗,则可通 过自杀基因的表达直接杀伤一部分肿瘤 细胞,另外通过细胞因子基因的表达激 发机体的抗肿瘤细胞免疫功能从而产生 协同效应。 o2、肿瘤抑制基因和细胞因子基因联合, 肿瘤抑制基因通过抑制增殖或转移,促进 分化,诱导凋亡等途径与细胞因子联合间 接杀伤肿瘤细胞,产生相加效应。Putzer 等报道用V型腺病毒连接IL-2和p53基因治 疗鼠的乳腺癌动物模型,可使肿瘤明显缩
7、 小,优于单一基因治疗。 o3、不同细胞因子基因联合,通过细胞因 子生物活性,诱导细胞毒性T淋巴细胞( CTL),巨噬细胞和NK细胞的活性及抗体产 生,增强抗肿瘤免疫效应。 o4、抗血管生成基因与肿瘤抑制基因联合 ,P53调节肿瘤血管生成,丢失P53使得血 管生成抑制因子的生成减少。P53可使 VEGF表达减少,从而产生协同效应。 七、HER-2基因在乳腺癌研究的进 展 oHER-2家族及结构 人类表皮生长因子受体是一族具有酪 氨酸激酶活性的高同源性蛋白质。该家族 成员包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4。 HER-2参与抑制细胞凋亡,维持或促进肿 瘤细胞生长;上调血管内皮生长因
8、子( VEGF)/血管通透性因子,促进肿瘤新生 血管生成,增加肿瘤细胞的侵袭力,破坏 机体组织抗侵袭屏障等。在正常组织中为 阴性或微量表达,在乳腺、卵巢、肺、胃 、肝等肿瘤中均可有过量表达。 oHER-2与靶向治疗 由于HER-2表达产物是一种具有膜外 位点的跨膜癌基因蛋白,其过表达一般仅 存在于肿瘤细胞。因此可作为抗乳腺癌基 因治疗的靶抗原。近年来针对HER-2的多 种不同种类的单克隆抗体相继出现。 Herceptin是其中最成功的例子。 Herceptin抗乳腺癌的主要机制可能包括 :拮抗整个HER-2 网络组生长信号传递 ;加速蛋白受体的内化和降解;通过 ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀
9、伤肿瘤 细胞的能力;下调血管内皮生长因子和 其他血管血管生长因子。 o综上所述, HER-2过表达提示乳腺癌恶性 程度高,有转移倾向,通过检测HER-2水 平可对患者预后进行评价和为治疗方案的 选择提供依据。关于HER-2的靶向治疗已 逐步成为临床治疗乳腺癌的重要手段,他 不仅延长了乳腺癌患者的生存时间和改善 了生活质量,同时还提示了对特异性分子 进行靶向治疗的可行性。目前利用HER-2 对乳腺癌进行诊治已取得了一定进展,但 o我们仍应意识到HER-2过表达在乳腺癌发 病整体中仅占1/31/4。单靠HER-2过表 达去诊治乳腺癌是有局限性的。另外对 HER-2的结构、机制、检测方法、治疗策 略
10、仍有许多问题需进一步探讨。但是我们 相信随着对乳腺癌研究的不断深入,乳腺 癌的诊断水平必将得到提高。 HER-2作为 乳腺癌的一个研究方向,也将会得到更加 深远的发展。 HSV-tk/GCV oHSV-tk基因编码胸苷激酶,该酶可将核苷 类似物(NA)无毒性药物甘昔洛韦(GCV )代谢为二磷酸化合物,后者在细胞内酶 的作用下成为有毒性的三磷酸GCV,三磷酸 GCV明显抑制细胞DNA聚合酶,从而抑制蛋 白质的合成,杀伤肿瘤细胞。 CD oCD基因编码胞嘧啶脱氨酶,可将胞嘧啶代 谢为尿嘧啶,使细胞内无毒性抗真菌药物 5-FC代谢为5-FU。 VEGF oVEGF是促进血管形成的活性最强的因子之 一
11、。血管形成在肿瘤生长浸润转移中起关 键作用。VEGF特异性与受体结合后,可刺 激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并 增加血管通透性,使肿瘤细胞一方面可以 获得充分的营养而迅速增值,另一方面也 容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生 远处转移。 p53 野生型p53是一种抑癌基因,具有诱 导细胞凋亡的功能,从而控制细胞的分化 与增值,发挥抑癌作用 BRCA-1 oBRCA-1是抑癌基因,具有正常生理功能的BRCA- 1蛋白参与DNA损伤的修复,BRCA-1在正常乳腺 细胞核内起重要的调控作用,参与细胞周期的 调控,抑制细胞分裂,促进终末分化,诱导细 胞凋亡,为一个重要的细胞周期负调控子。 BRCA
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