自身免疫性肝炎的鉴别与诊断1.pdf
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1、基金项目西安市科技计划项目: 2016052SF/YX08( 3) ; 陕西省社会发展科技攻关项目: 2016SP_135; 西安市科技计划项目: 2016052SP/ YX08( 3) 作者单位西安市儿童医院感染科西安, 710000 通讯作者李亚绒, E- mail:lyr640101 163 com 病案报告 DOI: 10 3969/j issn 1673- 5501 2020 01 018 婴儿肝衰竭综合征 1 型 1 例病例报告 刘攀刘小乖彭晓康李瑞娜雷玲侠李亚绒 1病例资料 男, 5 月 7 d, 因“发现皮肤黄染 1 月余, 发热 1 d” 于 2017 年 3 月 16 日就
2、诊于陕西省西安市儿童医院( 我院) 。 1 月余前家长发现患儿皮肤黄染, 初为颜面部, 渐加重, 波 及全身, 伴尿色加深, 精神反应可, 家长未予重视。8 d 前患 儿皮肤黄染加重, 就诊于当地医院, 查巨细胞病毒抗体 IgM 弱阳性, 诊断 “婴儿肝炎综合征” , 予 “头孢曲松、 肌苷7 d, 更昔洛韦6 d” 输液治疗, 家长观察皮肤黄染明显减轻。 1 d 前患儿发热, 体温最高 39 2, 予常规量对乙酰氨基酚 口服后体温可缓慢降至正常, 来我院门诊, 以 “胆汁淤积性 肝炎、 巨细胞病毒感染、 运动发育迟滞” 收入院。患儿病后 精神、 反应及纳乳可, 粪便正常, 尿液色黄, 尿布黄
3、染。 既往史: G1P1, 孕 40 +2 周, 因 “羊水少” 行剖宫产, 无产 伤、 窒息史。出生体重 1 51 kg, 生后即因 “足月小样儿、 新 生儿低血糖” 入住外院新生儿科, 住院治疗 10 d( 具体治疗 不详) 后好转出院。母孕期体健, 生后母乳喂养至今, 尚未 添加辅食。生长发育史: 4 月会抬头, 尚不能翻身, 追光、 追 物、 循声可。 家族史: 父母均体健, 非近亲结婚, 家族中无遗传性疾 病史。 入院体格检查: 体重 4 5 kg, 贫血貌, 神志清楚, 精神 可, 全身皮肤及面色重度黄染, 无皮疹、 出血点。咽充血, 双 肺呼吸音粗, 可闻及散在痰鸣音。心音有力,
4、 律齐, 心前区 可闻及 2/6 级收缩期杂音, 无传导。腹壁静脉显露, 腹膨 隆, 肝肋下可触及 4 0 cm, 剑下可触及 2 0 cm, 质韧缘钝, 表面光滑, 脾肋下未触及。移动性浊音阴性。神经系统查 体未见异常。 入院后实验室检查显示肝酶升高、 低蛋白血症, 凝血功 能显著异常, 达肝衰竭诊断, 伴小细胞低色素性贫血; 血串 联质谱遗传代谢病筛查提示甲硫氨酸、 酪氨酸等多种氨基 酸含量升高, 各酰基肉碱未见明显异常; 尿有机酸气相质谱 分析显示辛二酸、 己二酸、 葵二酸、 4- 羟基苯乳酸和 4- 羟基 苯丙酮酸较参考值略有升高, 疑似代谢异常。因患儿急性 肝衰竭原因不明, 考虑遗传
5、代谢性肝病, 建议完善肝脏穿刺 术及二代测序基因检测, 家长拒绝肝脏穿刺, 接受基因检 测。患儿家属签署知情同意书后, 抽取患儿及其父母外周 静脉肝素抗凝血 3 mL, 送至北京迈基诺基因科技有限责任 公司检测。本研究获得我院伦理委员会批准( 编号: 伦 20190005) 。 初步诊断考虑: 胆汁淤积症; 肝功能衰竭; 支气 管炎; 贫血( 中度) ; 运动发育迟滞; 先天性心脏病: 房间隔缺损、 动脉导管未闭; 卵圆孔未闭。入院后予抗感 染、 保肝利胆、 补充脂溶性维生素, 输注血浆改善凝血功能, 输注白细胞悬液纠正贫血等治疗。经治疗后患儿复查肝功 能及凝血功能较前改善, 贫血纠正, 遂带
6、药出院。 随访: 出院后皮肤黄染逐渐消退, 转氨酶逐渐下降, 约 8 月龄时黄疸消失。14 月龄时因再次发热而第 2 次入我 院, 转氨酶显著升高, 伴 GGT 升高, 凝血功能大致正常, 经 住院治疗后肝功能好转。25 月龄时复查肝功能正常。现 随访至 3 岁, 生长发育较前追赶( 年龄别体质量的 z 值: 1 38; 年龄别升高的 z 值: 0 7) , 血生化指标正常。 患儿临床表现、 检查及治疗的时间轴图见图 1。 2基因检测 从送检的静脉血中提取基因组 DNA, 并建立与代谢性 肝病相关目标基因( SLC25A13、 JAG1、 GALT、 ATP8B1、 LARS 等共 249 个
7、基因) 的全基因组文库。利用液相捕获试剂盒 捕获目标基因后进行高通量测序, 通过生物信息学分析找 出相关基因的突变信息。根据获得的突变结果对患儿及其 父母进行 Sanger 测序验证。 二代基因测序结果显示, 患儿胞质亮氨酰- tRNA 合成 酶基因 c 1367AG( p D456G) , c 2212+1GT 复合杂合突 变, 变异分别来源于父母( 图 2A) 。c 1367AG( p D456G) 变异为新发现突变( 图 2C 红色标记所示) , 位于 LARS 编辑 域中; 该变异未在 ExAC、 1000G 等数据库中检出; 通过比对 人类、 黑猩猩、 牛、 狗、 鸡、 马、 大鼠、
8、 小鼠和热带爪蟾 9 种真 67Chin J Evid Based PediatrFeburary 2020, Vol 15, No 1 ChaoXing 图 1本文病例重要临床信息时间轴 注TB、 DB、 TBA:molL 1 ;ALT、 AST、 ALP、 GGT: UL 1 ; ALB: gL 1 核生物物种之间的 LARS 同源蛋白序列, 结果示 D456 为保守氨基 酸( 图 2B) 。经 SIFT、 PolyPhen2 及 Mutation_Taster 均预测该变异有 害, 为可能致病性突变, 其中 PolyPhen2 评分为 0 996。进行蛋白结 构预测, p D456 野生
9、型选取的蛋白结构模型为人胞质的亮氨酰- tRNA 合成酶的编校结构域( 2WFD, 260- 509 位氨基酸) , 序列一致 性 96 4%。采用 SWISS- PdbViewer 4 1 0 软件将 p D456 野生型模 型的第 456 位氨基酸由 D 变成 G, 突变后进行模型能量最小化, 并 比对两者构象的差异。第 456 位氨基酸由天冬氨酸变成甘氨酸, 使其附近氨基酸之间的氢键距离改变, 同时伴有氢键的消失, 如图 3 所示。c 2212+1GT 变异为新发现突变; 该变异在 TOPMED 数 据库中检出频率为 0 000 01, 未在 ExAC 和 1000G 等数据库中检 出;
10、 经 Human Splicing Finder 预测该变异影响剪切。 已知线粒体的结构及功能异常可引起多系统损害, 例如发育 迟缓、 神经系统异常、 肝病、 心血管及血液系统异常等。为排除线 粒体相关性疾病, 对该患儿行线粒体全基因突变分析, 未发现与临 床表型相关的基因变异。 结合患儿临床表现, 诊断为婴儿肝衰竭综合征 1 型( ILFS1) 。 图 2基因测序 注A: 患儿及其父母的 Sanger 测序图。患儿为 c 1367A G 和 c 2212+1GT 复合杂合突变; 患儿母亲和父亲分别 为 c 1367AG 和 c 2212+1GT 的携带者。B: 不同物种 LARS 蛋白 D4
11、56 氨基酸序列保守性比对。C: 胞质亮氨酰- tRNA 合成酶的结构域及已发现婴儿肝衰竭综合征型患 儿的突变位置。红色箭头为本例患儿突变 图 3 p D456E 突变前后空间结构预测图 注A、 B: 野生型, C、 D: 突变型, 突变型附近氨基酸之间的 氢键距离改变, 伴有氢键消失。A、 C 箭头所指绿色部分以 及 B、 D 绿色棍棒结构为相应氨基酸, 绿色虚线表示氢键, 相应数字表示氢键距离 77中国循证儿科杂志2020 年 2 月第 15 卷第 1 期 ChaoXing 3文献复习 以 “infantile liver failure syndrome type I” 为关键词检索 P
12、ubMed 数据库, 以 “婴儿肝衰竭综合征 1 型” 检索中国生 物医学文献数据库, 检索起止时间均为 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 1 月 10 日。已有 5 篇文献详细报道了 14 例 ILFS1 患儿, 本文病例为发现的第 15 例 ILFS1 患儿。 表 1 汇总了 ILFS1 患儿的临床特征及突变基因分析。 发病年龄在新生儿期至 1 5 岁, 以 6 月内发病多见( 11/ 15) , 多为早产儿( 9/14) , 均伴低出生体重( 13/13) 、 生长落 后( 14/14) 、 发育迟滞( 11/12) 。均表现有婴儿期高胆红素 表 115 例婴儿肝衰竭综合征
13、1 型的临床特征及突变基因分析 来源 Casey 等1, 2 ( 2012, 2015) Casey 等2 ( 2015) El- Gharbawy 等3 ( 2015) El- Gharbawy 等3 ( 2015) 林伟霞等4 ( 2017) Peroutka 等5 ( 2018) 本文报道 种族爱尔兰人德系犹太人 非爱尔兰的 白种人 非爱尔兰的 白种人 中国人 非爱尔兰的 白种人 中国人 报道家庭数 ( 病例数) 2( 9)1( 1)1( 1)1( 1)1( 1)1( 1)1( 1) 突变 1 C 245AG ( p K82R) C 1511CT ( p A504V) C 242GT (
14、 p G81V) C 903delG ( p Q302fs) C 1183GA ( p D395N) C 725CT ( p P242L) C 1367AG ( p D456E 突变 2 C 1118AG ( p Y373C) C 1842CG ( p D614K) C 1292TA ( p V431D) C 1292TA ( p V431D) C 2133- 2135del ( p L712del) C 1292TA ( p V431D) ) C 2212+1GT 剪接异常 PolyPhen- 2 分析, 预测( 分数) p K82R 良性 p Y373C 可能致病 ( 0 993) 未报道
15、未报道未报道 p D395N 可能致病 ( 0 999) p P242L 可能致病 ( 0 998) ; p V431D 可能致病 ( 0 994) p D456G 可能致病 ( 0 996) 突变氨基酸的 蛋白结构预测 有影响未报道未报道未报道有影响有影响有影响 起病年龄1 月至 2 岁5 月17 月13 月18 月新生儿4 月 性别( n) 男( 7) , 女( 2)女 女男男女男 妊娠并发症未报道未报道习惯性流产 习惯性流产 HELLP 综合征 未报道 习惯性流产 先兆子 无 早产6/9未报道是是否是否 低出生体重9/9是未报道未报道是是是 生长落后9/9是是未报道是是是 小细胞性贫血7
16、/9是是未报道是是是 急性肝衰竭 ( 第 1 次时年龄) 5/9 ( 28 月) 是 ( 5 月) 是 ( 17 月) 未报道未报道 是 ( 1 月) 是 ( 5 月) 间歇性肝功能 不全( 1 岁内) 4/9未报道未报道是是是是 低蛋白血症9/9是未报道未报道是是是 凝血异常9/9是是是是是是 高胆红素血症9/9是未报道是是是是 肝大3/9未报道未报道未报道是否是 肝脂肪变性4/4未报道是肝坏死是未报道未知 肝纤维化/ 结节/硬化 2/4未报道是未报道是未报道未知 发育迟滞8/9是未报道是未报道未报道是 癫9/9是未报道未报道未报道否否 肾衰竭或 Fanconi 综合征 2/9未报道是未报道
17、未报道是否 颅脑影像 轻度脑萎缩 4/7 脑卒中未报道未报道未报道 左侧脑室 不对称突出 未知 血尿遗传 代谢病检测 阴性阴性阴性血酪氨酸升高阴性 血酪氨酸 升高 甲硫氨酸、 酪氨酸等多种 氨基酸升高 备注 腹水; 水肿; 弥散性血 管内凝血 CMV- IgM 阳性、 支气管炎、 先天性心脏病 87Chin J Evid Based PediatrFeburary 2020, Vol 15, No 1 ChaoXing 血症( 14/14) 、 凝血功能异常( 15/15) 、 低蛋白血症( 13/ 13) ; 大部分患儿有小细胞性贫血( 12/14) 、 急性肝功能衰 竭( 9/13) 、
18、间歇性肝功能不全( 8/13) 、 肝大( 5/12) , 也可表 现为癫发作( 10/12) , 肾衰竭或 Fanconi 综合征( 4/12) 。 部分患儿行颅脑 MR 检查, 表现为轻度脑萎缩、 脑卒中、 侧 脑室突出。部分患儿行肝穿刺活检, 可见肝脂肪变形、 坏 死, 肝纤维化甚至肝硬化等。血串联质谱分析多见血酪氨 酸水平升高。 3讨论 ILFS1 是一种常染色体隐性遗传病( OMIM #615438) , 由 LARS 突变引起 1, 2 。 已知 8 个胞质和 10 个线粒体的氨酰 tRNA 合成酶 ( ARS) 基因的突变与人类一些疾病相关, 主要是代谢、 神 经、 线粒体和肌肉
19、受累的疾病2 。LARS 基因定位于染色体 5q32, 编码由 1 176 个氨基酸组成的胞质亮氨酰- tRNA 合成 酶, 该酶以多酶聚合体形式存在, 属于第一类氨基酰- tRNA 合成酶( aaRS) 。其作用是通过氨酰化反应把氨基酸共价 连接到与其对应的 tRNA 上, 还可水解错误活化的氨基酰- AMP 和错配的氨基酰- tRNAs, 从而确保 mRNA 到蛋白质翻 译过程的高度精确性6- 8 。最近的研究表明, LARS 在调节 mTORC1 信号通路中起着亮氨酸传感器的作用, 它在许多 细胞过程中起着关键作用, 包括自噬和细胞生长9 。ILFS1 的分子机制目前尚不清楚10 。 I
20、LFS1 的临床表现涉及多个系统, 可累及消化道、 神经 及血液系统等 1, 2 。患儿通常在 1 岁内出现低出生体重、 贫血、 低蛋白血症、 肝功能异常和生长发育迟缓等。部分患 儿可出现肝功能衰竭、 惊厥和脑病等严重表现, 甚至死 亡 4 。 ILFS1 患儿肝功能异常可表现为血清胆红素、 转氨酶 水平升高, 白蛋白降低等。肝功能异常主要出现在发热时, 且肝脏损害在婴儿期最严重, 随着年龄增长逐渐改善。这 可能与年长儿应对感染或发热的能力增加有关, 或与随肝 脏的增大其合成蛋白质的能力增加有关2 。本文患儿在 5 月龄合并感染情况下出现急性肝功能衰竭, 遂年龄增长, 14 月龄再次感染仅出现
21、转氨酶波动, 经积极抗感染治疗后好 转, 25 月龄时肝功能完全正常。 对于 ILFS1 患儿, 即使在蛋白质摄入充足、 肝功能无其 他异常表现的情况下, 婴儿期的低白蛋白血症是一个显著 且一致的发现 2 。在 Casey 等研究中未发现肠病或过量的 蛋白质丢失, 故其推测在 ILFS1 患儿中可能存在内源性白 蛋白合成受损。白蛋白对氨基酸的耗竭非常敏感11 , 而亮 氨酸是白蛋白中最丰富的氨基酸之一。虽然患儿无亮氨酸 缺乏证据( 可能维持了体内平衡) , 但不足以支持富含亮氨 酸的蛋白质如白蛋白的合成, 从而导致低白蛋白血症。此 外, ILFS1 患儿的突变多位于 LARS 编辑域中( 图
22、2C) , 在蛋 白质合成过程中存在错误折叠的蛋白质的积累, 这可能导 致内质网应激而上调未折叠的蛋白质应答, 并在最大应激 水平激活凋亡。因此, 减少或停止蛋白质摄入的代谢性肝 病患者的传统管理对于 ILFS1 患儿可能不合适甚至是有害 的。Casey 等研究发现, 在确保肠内或肠外不适时至少 2 5 gkg 1 d 1 的蛋白质摄入量, 患儿的肝功能和整体状况 开始改善; 在 2 岁龄后低蛋白血症均有改善。本文患儿截 止到随访蛋白水平及肝脏生化指标均正常。 ILFS1 的长期预后很难预测, 已报道的病例中有 2 例 患儿年龄分别为 28 岁和 35 岁, 且没有慢性肝病的实验室 或临床证据
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- 自身免疫 性肝炎 鉴别 诊断