2022年医学专题—病原毒素对组织细胞的作用分析.ppt
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1、病原菌毒素病原菌毒素(d s)(d s)对组织细胞的作对组织细胞的作用用1第一页,共五十二页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)内毒素的结构、生物学活性和在体内的分布机体对内毒素的反应(fnyng)内毒素受体和细胞内的信号转导宿主对革兰氏阳性菌及其毒素的反应2023/12/232第二页,共五十二页。2023/12/233第三页,共五十二页。G-的外膜的结构的外膜的结构(jigu)和功能和功能不对称双层。LPS位于外层,数量多,覆盖面广细菌对外环境的变化起反应和营养转运阻止毒性(dxn)成份的进入LPS的完整性是细菌存活的基础LPS是抗体、免疫抑制剂和药物攻击的靶点
2、2023/12/234第四页,共五十二页。研究研究(ynji)表明表明LPS引起G-严重感染和全身炎症反应毒性高活性免疫调节剂,促使宿主对病毒和细菌感染的非特异性抵抗(dkng)对人类主要是毒性和致热作用2023/12/235第五页,共五十二页。2023/12/236第六页,共五十二页。2023/12/237第七页,共五十二页。内毒素的结构内毒素的结构(jigu)(jigu)和生物活性和生物活性O 链重要的抗原,宿主体内存活,抗生素的靶核心区外核心区:己糖区内核心区:庚糖区,对细菌起存活作用类脂体A与LBP或细胞膜的受体识别分子特异结合通过受体介导机制(jzh)活化细胞2023/12/238第
3、八页,共五十二页。2023/12/239第九页,共五十二页。内毒素的吸收内毒素的吸收(xshu)和分布和分布来源:外源性:LPS或G-菌内源性:肠道或炎症感染灶吸收:肠道 门静脉 肝脏 枯否细胞(xbo)清 除;肝、脾的巨噬细胞摄取快分布:在肝脾迅速升高,后从巨噬细胞缓慢排 出,粪尿排出慢2023/12/2310第十页,共五十二页。机体机体(jt)(jt)对内毒素的反应对内毒素的反应宿主反应发热、全身酸中毒、底物和氧利用紊乱、代谢异常、白细胞增多、高血糖、低血压、血管阻力下降(xijing)、心输出量增加可诱导髓样/非髓样细胞表达细胞因子、粘附蛋白和酶产生过多的炎症介质 有利:增强免疫反应 不
4、利:机体的功能紊乱和加重疾病的发展2023/12/2311第十一页,共五十二页。LPS/APP-1LPS/APP-1急性期反应蛋白a1酸性(sun xn)糖蛋白、a1抗胰蛋白酶、a1抗糜蛋白酶a1巨球蛋白、C反应蛋白、补体成分C3、因子B白蛋白和铁传递蛋白为负APP多数具防御功能,少数参与发病过程2023/12/2312第十二页,共五十二页。LPS/APP-2LPS/APP-2 APP的产生LPS刺激(cj)单核巨噬细胞 -诱导IL-1、IL-6、TNF -激活NF-KB,调控APP基因表达 -IL-1、IL-6 促使下丘脑和垂体释放ACTH-GS -协同肝细胞合成APP2023/12/231
5、3第十三页,共五十二页。机体反应机体反应(fnyng)(fnyng)/补体活化补体活化机体高反应 -干扰素 IL-6 内毒素补体活化 -O抗原多糖(du tn)与补体C3b 旁路激活途径 -C1q 经典激活途径 -C3b、C5a 过敏毒素 2023/12/2314第十四页,共五十二页。内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活单核/巨噬细胞-巨噬细胞及其继发产物介导了LPS的效应(xioyng)-变形、吞噬和杀菌、释放促炎细胞因子*(TNF、IL-1、IL-6、IL-8)-内源性抗炎介质(抑制因子、受体拮抗剂)-介质间的反馈调节*(NO、PGE2)抑制巨噬细胞产生致炎介质TNF2
6、023/12/2315第十五页,共五十二页。内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活血管内皮细胞LPS促凝血、促炎活性活化,因TNF和IL-1而增强 局部促凝血活性增强 (TF表达、血栓调理素下调和纤溶活性下降)LPS诱导(yudo)VEC表面粘附分子ICAM-1、VCAM-1表达VEC也产生促炎因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8)VEC分泌NO,促使血管平滑肌舒张,参与低血压发展2023/12/2316第十六页,共五十二页。内毒素对细胞内毒素对细胞(xbo)(xbo)的激活的激活多形核白细胞(PMN)LPS增强趋化、粘附、吞噬和杀菌能力LPS介导氧化代谢和氧自由基的释
7、放(shfng)LPS导致PMN向局部组织或全身脱颗粒,毒性酶释放B淋巴细胞增殖、分化和免疫球蛋白的分泌(IgM)2023/12/2317第十七页,共五十二页。NFNF-K-KB B与炎症与炎症(ynzhng)(ynzhng)反应反应NF-KB参与炎症反应的调控控制炎症细胞与炎症反应密切相关细胞因子基因的表达联系炎症细胞受到炎症因子(ynz)刺激后发生应激反应信号传导通路的关键环节NF-KB活性与疾病严重程度及预后相关 -内毒素激活NF-KB增强TNF和IL-1的转录和释放 -TNF和IL-1反过来激活NF-KB,放大炎症信号2023/12/2318第十八页,共五十二页。内毒素内毒素-1-1内
8、毒素耐受外周血单核或巨噬细胞预先受到小剂量内毒素刺激再以大剂量刺激,其反应性明显下降细胞因子基因(jyn)表达受抑制,分泌减少耐受细胞产生的细胞因子和炎症介质选择性减少 2023/12/2319第十九页,共五十二页。内毒素内毒素-2-2耐受的机制 -受体后机制决定。NF-KB复合物的成分改变-耐受细胞NF-KB核转位以P50同源(tn yun)二聚体为主-抑制细胞因子基因被激活抑制NF-KB活化的机制 -上调P50基因表达和蛋白的过度表达 -促进P50二聚体的产生 -P50二聚体竞争性结合目的基因的NF-KB结合位点2023/12/2320第二十页,共五十二页。内毒素内毒素-3热休克蛋白的保护
9、作用-热休克抑制(yzh)NF-kB向核内转移,抑制iNOS 基因启动子的活化花生四烯酸代谢产物的作用-PGE2 PGI2 G蛋白cAMP LPS耐受TNF2023/12/2321第二十一页,共五十二页。内毒素受体和细胞内毒素受体和细胞(xbo)内信号转导内信号转导内毒素受体-CD14 是LPS或LPS-LBP复合物的受体-CD14借助于GPI结构锚定在细胞外膜上-髓样细胞表达锚定糖蛋白mCD14 -LBP在增强(zngqing)LPS与mCD14结合中起关键作用-LPS依赖于sCD14,直接激活或损伤(上)内皮细胞-LBP催化LPS-sCD14复合物的形成2023/12/2322第二十二页,
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