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1、DOI: 10.6023/CJOC201408007综述与进展rl 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-33771994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, ki.nelREVIEWChinese Journal of Organic Chemistry有机合成在创新药物研发中的应用与进展张霁* 聂附 张英俊(广东东阳光集团药业研究院东莞523871)摘要 论述了现代有机合成化学在一些创新药物尤其是“重磅炸弹
2、”新药,如索非布韦(Sofosbunr)、利伐沙班 (Rivaroxaban)、恩杂鲁胺(Enzahitamide)、卡格列净(Canaghflozm)和托法普尼(Tofacitinib).研发中的应用和进展,突出 显示了催化过程、闭环受分解反应、把催化的交叉偶联、绿色化学和会缩匚艺等合成方法.通过数十个新分子实体药 物发明历程的回顾,诠科了现代有机合成在新药开发中的重要作用.关键词 药物;药物合成;有机合成:合成艺术Application and Progress of Organic Synthesis in theDiscovery of Innovative DrugsZhang, J
3、i+ Nie, Biao Zhang, YingjunHEC Phann Group. HEC R&D Center. Dongguan 523871)Abstract This article reviews the application and progress of modem synthetic methods to deliver sevetal mnovativu drugs, especially the blockbusters. such as sofbsbux ir. nx aroxaban, enzalutamide. canagliflozin and tofocit
4、inib. Some of the modern synthetic methods, for example catalytic processes, application of ring-closing metathesis, palladium catalyzed cross-coupling, green chemistry and telescoping of processes, are lughlighted The exciting journey from discovering these new molecular entities, especially those
5、which are first-m-class with the synthesis of a dozen of apptoved drugs. is described as case studies to fxilly illustrate the important role of modem organic synthesis for successfill dnig discovery and development.Keywords drugs; drug synthesis; organic synthesis; art in drug synthesis从胜利的三重.唱(A T
6、numphant Tno)到欢庆的叫重尼(Ponatimb), Ganetespib. TH-302和 威 罗 菲 尼套(The Quartet of Celebration)中国科学院上海有机(7eniurafeiiib).化学研究所走出的四位化学家和四个创新药物:普纳替* E-mail: zhangiRevnx ed Augubt 6, 2014. xexied Sepleiubex 24, 2014, published uulxue Nu eiubei 3. 2014.Project supported by the Guangdong Innovative and Entrepren
7、eunal Research Team Program (No 201301Y0105381261).广东省引迸创新创业网队计划(No 201301Y0105381261)资助项目.Chin. J. Org. Chern. 2015, 35, 337-361Chinese Journal of Organic ChemistryREVIEWChin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Ciieniical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-34371994-2015 China Academic Journal
8、Electronic Publishing House. All rights reserved, Pd(PPh3)4, Cui. EtOAc, Et3N, r.t.53% for 2 steps图式1普纳件尼的合成Scheme 1 Synthesis of ponatimb2013年10月14日荚国化学会出版的化学与工程新 闻(CAw 20:1 dr isolated99% ee after recrystallization115 Zn,AcOH,出0 (2) TFA, toluene, 80% (2 steps)PSI-6130 25% overall yield116图式14索非布韦的
9、合成Scheme 14 Synthesis of sofbsbuvir图式15 PSL6130对映选择性合成Scheme 15 Enantioselecti*e synthusis of PSI-6130Chin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-347Chinese Journal of Organic ChemistryREVIEW5 风湿性关节炎Tofacitinib和癌症新药 Ruxolitinib倍索替尼):源于JAK新靶点的2 个新药托法普尼(To
10、facitinib, 117. CP-690550)是辉瑞制药公 司研发的一种新型口服JAK (Janus kinase)通路抑制剂. 与当前多数其他类风湿性关节炎治疗药物主要作用于细 胞外靶点不同的是,托法替尼以细胞内信号转导通路为 靶点,作用于细胞因子网络的核心部分-托法普尼对 JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5-100倍.托法 普尼是用于类风湿性关节炎治疗的首创药物.从辉瑞制药公司公布的托法普尼的合成路线 (Scheme 16)来看,其关键和精美之处是用取代哦咤成 盐和NaBHL作用下120转化为四取代的烯燃121.利用 有效的手性金属催化剂和LDPTT进行拆解,得到了极 为关
11、键的手性化合物122!值得一提的是,最后一步引 入氧代乙酰基.辉瑞制药公司工艺研发人员首创了温和 条件下DBU催化的直接氨解虱乙酸酯网(Scheme 17), 该方法简单有效、避免/脐乙酸的活化和高温反应.骨髓纤维化是一种疾病,导致制造血细胞器官如肝 和脾付髓被瘢痕组织替代.被称为JAK1和JAK2 (Janus 相关激商)的抑制酶涉及调节血液和免疫学功能,JAK 1 和2调节障碍伴随书髓纤维化.美国FDA于2011年11 月批准Ruxolitinib(鲁索普尼)上市一这是特异性治疗处 髓纤维化骨髓病患者的第一个药物】.在合成 Ruxolitinib的反应中,科研小组成功利用有机催化的 Aza-Michael 反应制备了 Ruxolitinib网,产率高达 84%, 函值为93%.美中不足的是手性催化剂134的结构较为 复杂,且催化剂用量较高(Scheme 18).Chin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Ciieniical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-35171994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, NC。日 O1