氟苯尼考固体分散体的制备、优化及体内外释药评价 (1).pdf
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1、中国兽医杂志():氟苯尼考固体分散体的制备、优化及体内外释药评价张雨晴 刘连超 高建亭 赵兴华 何 欣(河北农业大学动物医学院 河北 保定 河北圣雪大成制药有限责任公司 河北 石家庄)摘要:为提高氟苯尼考()的溶解度和体内外释药性能本试验以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯()为载体利用基于溶剂反溶剂原理的新型共沉淀法制备氟苯尼考无定形固体分散体()采用粉末 射线衍射()、红外光谱扫描()和差示扫描量热()对 进行表征以体外溶出试验为指标进行 制备方法的优化通过扫描电子显微镜()测定 的形态和粒径对其稳定性进行考察通过在肉鸡体内的药动学参数分析其体内释药规律 结果显示制备的 无 晶体衍射峰无 的晶体熔点
2、峰 以无定形态分散于载体中形成了无定形固体分散体当 与载体在反溶剂中的搅拌时间为 、反溶剂温度为 时制备出的固体分散体的体外溶出最佳该固体分散体在()、相对湿度为()的条件下 个月内稳定性良好与 原料药相比 在肉鸡体内的生物利用度提高了约 结果表明利用共沉淀法可成功制备溶解性良好的氟苯尼考无定形固体分散体该固体分散体稳定性良好且可提高氟苯尼考在肉鸡体内的生物利用度关键词:氟苯尼考 无定形固体分散体 共沉淀法 溶解度中图分类号:文献标志码:文章编号:()():()().()()().().()().:收稿日期:基金项目:河北省重点研发计划()河北省自然科学基金生物农业联合基金重点项目()作者简介
3、:张雨晴()女(回族)硕士生研究方向为新兽药研发与残留控制:通信作者:何欣:氟苯尼考()是甲砜霉素()的氟化衍生物是一种动物专用的酰氨醇类广谱抗生素分子式为 其结晶粉末无臭、味苦呈白色或类白色 氟苯尼考水溶性较差 常温下在水中的溶解度仅为 /影响其体内吸收和生物利用研 究 论 文 卷度 氟苯尼考临床应用以预混剂、溶液剂、注射剂和粉剂等剂型为主但存在给药剂量难以达到临床需求或注射时有刺激性等问题 郝红勋等在氟苯尼考的饱和溶液中加入 的羟丙基甲基纤维素()使之完全溶解降温至 即得氟苯尼考纳米结晶溶解度提高至氟苯尼考的 倍但其体内释药情况和稳定性还有待考察固体分散体是以一种或几种高分子聚合物作为载体
4、将难溶性药物以无定形态均匀分散在其中形成的分散体系 将固体分散体技术应用于难溶性药物的开发可以得到粒径更小和体内外释药性能更佳的药物固体形态从而弥补药物的临床应用缺陷 闫浩松通过熔融法和热熔挤出法制备氟 苯 尼 考 固 体 分 散 体 使 其 溶 解 度 提 高 了 倍生物利用度提高了 并且具有高效、速释、低成本的优点但该固体分散体在 湿度下放置 就开始出现液化和物料吸湿现象本试验采用基于溶剂反溶剂原理的新型共沉淀法制备性质稳定的氟苯尼考无定形固体分散体()提高氟苯尼考的溶解度和生物利用度以期扩大其临床应用 材料与方法 主要试剂氟苯尼考对照品(纯度:批号:)购自上海源叶生物科技有限公司氟苯尼考
5、原料药保定冀中药业有限公司馈赠醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(批号:)购自日本信越化学工业株式会社二甲基亚砜(分析纯)购自索莱宝生物科技有限公司乙腈(分析纯)购自天津进丰化工有限公司 主要仪器 注射泵保定兰格恒流泵有限公司 冷冻干燥机北京松源华兴科技发展有限公司 紫外可见分光光度计美国 公司 智能药物溶出仪天津大学无线电厂 粉末 衍射仪德国布鲁克公司 差示扫描量热仪美国 公司 红外光谱仪美国赛默飞尼高力公司热场发射 扫描电子显微镜美国 公司 试验动物 只健康 白羽肉鸡体重为 购自河北省保定市易县永合养鸡场 试验方法 制备将聚合物 配成 /的 聚合物溶液然后将 与 按照的比例加入至 上述聚合物溶液中充
6、分溶解混合后注入盐酸水反溶剂()中抽滤得沉淀物冷冻干燥 研磨过 目筛即得 室温保存备用 表征 粉末 射线衍射()和红外光谱扫描()将、和 的物理混合物()以及 ()粉末样品过筛后进行测试 工作条件:扫描范围 电压 电 流 步 长 测 试 速 度 /铜靶入射线波长 将、和 的 以及 粉末样品分别与溴化钾按照 混合研磨压片制样进行扫描测试扫描范围:差示扫描量热()称取适量、和 粉末样品放入坩埚通氮气进行升温测试工作 条 件:气 流 /测 试 范 围 升温速率 /体外溶出试验优化 制备条件 体外溶出曲线的绘制 精密称取 原料药 、(等同于 的)溶于 磷酸盐缓冲液()在 /、()下恒温磁力搅拌于 、和
7、 时分别取样 随即补足等温等量的溶出介质 微孔滤膜过滤于 波长处测定溶出样品的光密度()值每组药物重复 次将 值代入提前绘制的 标准曲线计算得到药物浓度并以时间为横坐标药物浓度为纵坐标绘制体外溶出曲线 反溶剂中搅拌时间的筛选参照 的方法在室温 条件下制备 设置搅拌时间为、和 以体外溶出结果作为评价指标考察在制备过程中含有 和聚合物的良好溶剂在注入反溶剂后经过不同的搅拌时间后对制备的 的影响 反溶剂温度的筛选确定最优搅拌时间后设置、和 种不同的反溶剂温度同样以体外溶出结果作为评价指标优选反溶剂温度 形态和粒 径 测 定 将、和 粉末样品粘到导电胶上喷金后进行扫描电子显微镜(期张雨晴等:氟苯尼考固
8、体分散体的制备、优化及体内外释药评价)测试观察样品形貌和粒径 稳定性研究 称取 于温度为()、相对湿度为()的干燥器中放置、和 后对该样品进行粉末 射线衍射分析考察该固体分散体在此环境下的稳定性 药动学研究 高效液相色谱条件色谱柱:()流动相:乙腈 水 流速:/柱温:进样量:测定波长:给药与采样选择 水溶液作为悬浮剂将 和 分别加入 悬浮剂涡旋均匀分散备用 将肉鸡随机分成氟苯尼考组和氟苯尼考无定形固体分散体组 每组 只饲喂不含药物添加剂和抗生素的定制肉鸡饲料适应性饲养 周试验前采血检测血浆中是否有氟苯尼考药物干扰 试验前禁食 自由饮水给药后禁饲 氟苯尼考组和氟苯尼考无定形固体分散体组分别按照
9、/()剂量进行灌胃给药 分别于给药后 、和 时用微量采血管于肉鸡翅下采血约 /离心 取上层血浆于 管中置于 备用 结果采用 软件中统计矩方法计算半衰期(/)、达峰时间()、达 峰 浓 度()和 药 时 曲 线 下 面 积()个药动学参数 结果 表征 粉末 射线衍射分析 结果见图 的粉末 射线衍射图中衍射角度 在()、()、()、()、()、()处均具有衍射峰 无明显衍射峰 和 的 的粉末 射线衍射图中出现了 的晶体衍射峰而 未见到 晶体衍射峰表明 以无 定 形 态 分 散 在 中 即 聚 合 物 和药物 形成固体分散体 红外光谱扫描分析 分析结果见图 的谱带为 结构中 的伸缩振动吸收峰 的谱带
10、为 官能团的伸缩振动吸收峰在 的谱图中在 和 处可见和 的伸缩振动特征峰在 和 的 谱图中能够看到几乎所有 的特征峰且位置基本不变只是图 氟苯尼考、氟苯尼考无定形固体分散体、物理混合物和聚合物的粉末 射线衍射分析 两者谱图的叠加说明两者未发生相互作用在制备成功的 谱图中 的 处的羟基峰吸收变弱、变宽 且向高波数移动到了 羰基峰变宽吸收峰从 处移动到了 而 的羰基峰减弱推测 在形成固体分散体的过程中改变了分子中键的振动情况 与载体之间发生氢键结合氢键的形成使电子云密度平均化体系能量降低 和 等的伸缩振动频率降低导致固体分散体中 的一些峰强度增大变宽图 氟苯尼考、氟苯尼考无定形固体分散体、物理混合
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