复发性自然流产过程中蜕膜自然杀伤细胞相关受体的作用机制研究进展.pdf
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1、生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第32 卷第9 期1439DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.09.024复发性自然流产过程中蜕膜自然杀伤细胞相关受体的作用机制研究进展袁柔刚,赵晓丽,张欣文?*(1.陕西中医药大学第二临床医学院,西安7 12 0 46;2.西安市人民医院/西安市第四医院妇女保健中心,西安7 10 0 0 4)【摘要】复发性流产(RSA)是指和同一性伴侣有多次自发性流产,2 0 2 0 年我国专家共识建议将之定义为与同一个性伴侣连续2 次或者2 次以上,在妊娠2 8 周前胚胎或者胎儿的丢失,这其中包括连续多次发生的生化妊娠。RSA的发病机制复杂
2、多样,目前已被业界广泛认可的发病因素包括有遗传因素、内分泌因素、解剖学异常、感染因素及免疫因素等,其中免疫因素如T淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞等在RSA的发生发展中的作用受到广泛关注与重视,尤其是NK细胞。NK细胞是人类免疫系统的重要组成部分,蜕膜NK细胞的特定表面分子在滋养层细胞的侵袭过程及妊娠期子宫螺旋动脉的重塑过程中起免疫调节作用,这在妊娠早期尤为重要。蜕膜NK细胞的功能受其表达的各种家族受体(NK细胞受体,NKR)传递的激活和抑制信号之间平衡的严格调控。本文针对蜕膜NK细胞相关受体在复发性自然流产过程中作用机制的研究进展进行综述。【关键词】复发性流产;蜕膜NK细胞;受体【
3、中图分类号】R714.21Research progress on mechanism of decidual natural killer cell related receptors in recurrent spontaneousabortionYUAN Rou-gang,ZHAO Xiao-li,ZHANG Xin-wen?*1.Second Clinical Medical College of Shaanci University of Traditional Chinese Medicine,Xi an7120462.Womens Health Center of Xian Pe
4、oples Hospital/Xian Fourth Hospital,Xian 710004Abstract Recurrent abortion(RSA)refers to multiple spontaneous abortions with the same sexualpartner.In 2020,Chinese expert consensus suggested that it should be defined as the loss of embryo orfetus before 28 weeks of gestation with the same sexual par
5、tner for two or more times in a row,includingthe biochemical pregnancy that occurred several times in a row.The pathogenesis of RSA is complex anddiverse,and the pathogenesis factors that have been widely recognized by the industry include geneticfactors,endocrine factors,anatomical abnormalities,in
6、fectious factors and immune factors,among which therole of immune factors such as T lymphocytes,dendritic cells and natural killer(NK)cells in the occurrenceand development of RSA has been widely concerned and attached importance,especially NK cells.NK cellsare an important part of the human immune
7、system.The specific surface molecules of decidual NK cellsplay an immunomodulatory role in the invasion of trophoblast cells and the remodeling of the uterine spiralartery during pregnancy,which is particularly important in the early pregnancy.The function of decidualNK cells is strictly regulated b
8、y a balance of activation and inhibition signals transmitted by the various【文献标识码】A【收稿日期】2 0 2 2-12-2 3;【修回日期】2 0 2 3-0 1-2 6【作者简介】袁柔刚,男,陕西渭南人,硕士在读,妇产科学专业,(*通讯作者,Email:f e n g c l i a n s i n a.c o m).1440:families of receptors(NK cell receptors,NKRs)they express.This paper reviews the existing rese
9、archprogress on the mechanism of decidual NK cells related receptors in the process of recurrent spontaneousabortion.Key words Recurrent spontaneous abortion;Decidual natural killer cell;Receptor复发性流产(RSA)是妇产科常见的妊娠并发症之一,也是妇产科生殖免疫相关的常见疾病,严重威胁广大女性的身心健康。虽然RSA发病大多有明确的病因,但临床上仍然有许多RSA的触发因素仍未被发现,其中大部分被认为与免
10、疫异常有关。在正常妊娠过程中,各种免疫细胞和细胞因子共同作用,形成一种免疫耐受性,使胚胎能够成功地逃避母体免疫系统。自然杀伤细胞(NK细胞)是近年来免疫学家所关注的热点,这些细胞在负责识别/杀死异常分化、形态学发生异常改变及受到感染的细胞的过程中发挥重要作用。在妊娠过程中,蜕膜自然杀伤细胞(dNK细胞)数量持续增加,且保持与滋养层细胞的密切接触,因而dNK细胞与滋养层细胞在母胎界面的相互作用可以看做是母体对胎儿的同种抗原识别存在免疫耐受从而达到对胎儿免疫保护的细胞基础。埃及亚苏大学医学院的El-Badawy等 2 在对RSA妇女外周血杀伤免疫球蛋白样受体的研究中发现,根据 CD16 和 CD5
11、6 的相对表达,NK细胞主要包括两种不同的亚群,即CD56dimCD16brishr亚群和CD56briht CD16dim亚群。外周血中CD56brght NK细胞占17.5%,蜕膜中CD56bightNK细胞占17.3%;血液和蜕膜中CD56dimNK细胞均高于CD56brightNK细胞。而对于这些细胞的功能,研究发现dNK细胞既可以在母胎界面发挥免疫调节作用 3,同时也在滋养层细胞侵袭和血管重塑的调节中也起着关键作用 4-5。这些NK细胞在识别/杀伤靶细胞的过程中,需要依赖NK细胞表面的抑制性受体和激活性受体同靶细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)分子相互作用,使得抑制性信号和激活
12、性信号之间的平衡发生改变所产生的组合信号去识别体内的异常。NK细胞表面受体丰富多样,这些受体与其配体在自然流产的发病过程中可能存在不同的调控作用。NK细胞表面受体主要分为两个家族:免疫球蛋白超家族 包括杀伤免疫球蛋白样受体(KIRs)家族、天然细胞毒受体(NCR)和LIR(白细胞Ig样受体)/生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第32 卷第9 期(JReprodMed2023,32(09):1439-1445)ILT(免疫球蛋白样转录本)LIR受体)和C型凝集素家族 CD94/NKGs和CD94/NKG2受体(自然杀伤基因)、NKG2D受体丁6 。在妊娠过程中,它们通过各种免疫调节机制促进母体对
13、胚胎的接受。NK细胞表面受体(Natural killer cell receptor,NKR)是NK细胞活性的中枢调节因子7。但是对于各类受体具体的调节机制仍未研究清楚。本文将针对以上所提及的受体及其配体在自然流产中的发病、调控机制的相关研究进展进行综述。一、杀伤性免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptor,KIR)多数调节dNK细胞功能的激活和抑制受体都属于高度多态性的KIR家族。识别人类白细胞抗原HLA-I类分子的KIRs对NK细胞功能尤为重要,在母胎界面只有绒毛外滋养层(EVT)表达选择性HLA-I类分子,所有其他类型的滋养层细胞都没有HL
14、A表达 8 。由于KIR和HLA基因的变异性,每次妊娠都会有一个独特的KIR和HLA-I的组合,这与NK细胞直接与滋养层相互作用的事实相结合,表明KIR和HLA可能在RSA中发挥作用。EVT表达 HLA-C、H LA-E及 HLA-GE9-101,如果抑制性KIR与自身HLA-I类分子之间相互作用,它们就会抑制dNK细胞的激活,从而损害滋养层细胞 11-12 KIRs可以根据它们的结构和功能进行分类。每个KIR分子由两个或三个胞外免疫球蛋白样结构域(分别为2 D和3D分子)、一个跨膜区和一个短(S)或长(L)的胞内尾巴组成 1-13)。KIRs在NK细胞亚群上表达,可能影响该细胞的活化,要么通
15、过抑制性KIRs带有长(L)细胞质尾巴的KIR2DL和KIR3DL,包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIMs)来抑制细胞激活,要么通过激活性KIRsK I R2 D S和KIR3DS,短(S)细胞质尾巴没有信号基序,但与适配分子DAP12同源二聚体相关,具有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAMs)来激活细胞。生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第32 卷第9 期KIR是表达在NK细胞和T淋巴细胞膜上的跨膜糖蛋白,在与靶细胞表面配体识别相关的NK细胞胞外片段上具有特征性的免疫球蛋白(Ig)样结构域。所有KIR基因都编码在19 号染色体(19 q14.3)的白细胞受体复合体(LRC)中,LRC
16、包括KIR家族的15个基因,编码KIR的基因具有多态性;LRC中存在的KIR基因除了具有多态性,其数量还存在很强的单倍型变异性;两种类型的KIR单倍型(A 和B),可以被KIR家族的15个基因所定义 11-15,即KIR2DS1、K I R 2 D S2、K I R 2 D S3、K I R 2 D S4、K I R 2 D S5、KIR2DL1、K I R 2 D L 2/L 3、K I R 2 D L 4、K I R 2 D L 5A、KIR2DL5B、K I R 3D L 1、K I R 3D L 2、K I R 3D、K I R 3D L 3和KIR3DS110-16C目前郑州大学附属
17、人民医院苏宁教授团队进行了关于KIR基因和HLA-C配体影响汉族人口复发性自然流产的研究 16 ,该研究检测了110 例原因不明的RSA汉族女性和10 5例健康汉族女性的KIR和HLA-C基因,探究是否某些基因型更容易发生流产,结果表明:与对照组相比,RSA患者组KIR3DL1基因频率明显降低,KIR2DS1基因频率明显更高,但是两组KIR基因频率及不同KIR单倍型差异无统计学意义;抑制基因的减少和激活基因的增加可能诱导子宫蜕膜自然杀伤细胞(dNK细胞)的激活,从而降低胎儿存活的概率导致流产的发生。这项研究提示母系KIR和HLA-C基因与中国汉族女性RSA之间存在关联,但是并未对其机制进行更加
18、深人的研究。无论如何,这些研究结果对我们关于KIR受体基因在RSA发生中机制的探索有一定的启示。二、天然细胞毒受体(natural cytotoxicityreceptors,NCR)NCR隶属于免疫球蛋白超家族,包括自NCR-1(即NKp46)、NCR-2(即NKp44)、NCR-3(即 NKp30)16),这些受体在识别几乎不表达主要组织相容性复合体(MHC)的靶细胞中发挥重要作用。NCR在 NK 细胞胞外部分也具有免疫球蛋白(Ig)样结构域,因此将之归属于免疫球蛋白超家族。这类受体识别的配体包括应激诱导蛋白(NKG2D的配体)、病毒蛋白(如血凝素)、Pp65(NK p 44、NK p 4
19、6 和NKp30的配体)及一些尚未鉴定的肿瘤配体 17-18 。由于NCR缺乏免疫受体酪氨酸的激活基序(I T A M s),因此它们只能通过含有ITAM的相关分:1441.子向胞内传递激活信号 19 。NKp46和NKp30可以在静息状态和激活状态的NK细胞上表达,而NKp44仅在激活的细胞上表达。NKp30可以转录成不同的变异体,其中NKp30a、NK p 30 b 和NKp30c是最丰富的异构体,每个异构体都有不同的功能,NKp30a和NKp30b传递激活信号,而NKp30c传递免疫抑制信号;NKp46和NKp44可以转录成几种异构体,但NKp46没有发现剪接变异体的功能差异,且NKp4
20、4存在抑制性异构体 2 0 ;此外,3种NCR都被多次证明可以诱导子宫NK细胞的细胞毒作用和细胞因子的产生,但其中只有NKp46能诱导dNK细胞的细胞毒作用 2 1;另NKp30可以促进细胞因子的分泌,而NKp44在dNK细胞中具有抑制功能 2 2 。日本Fukui教授团队 2 3 对复发性流产或着床失败妇女子宫内膜NK细胞上NCR和细胞因子的表达进行了研究,主要研究了复发性妊娠丢失(R PL)妇女子宫内膜NCR(NK p 46、NK p 44和NKp30)的表达和NK细胞的产生,采用流式细胞术检测子宫内膜 NK细胞中NCR(NK p 46、NK p 44和NKp30)的表达,实验收集了34例
21、着床失败妇女和7 4例对照组的分泌中期子宫内膜的NK细胞,分析孕妇外周血 NK细胞NCR的表达状况;结果显示NCR表达及细胞因子产生发生了改变,特别是dNK细胞NKp46表达降低,这提示了复发性流产女性可能存在NK细胞调控异常。但是这项研究也只是探究了几种NCR在RSA患者中的表达情况,并未对之具体的机制进行深入研究。NKp46又可细分为NKp46dim和NKp46bight。Mai等 2 4研究了NKp46受体在决定生殖结果中的作用,通过收集流产妇女的子宫内膜,根据妊娠反应试验结果将子宫内膜分为妊娠组和妊娠失败组,采用多色流式细胞术分析NKp46受体及NK细胞上表达的其他激活或抑制受体及NK
22、细胞产生的细胞内因子;结果发现根据与NK细胞相关的不同荧光强度,NKp46受体在生殖中发挥不同的作用,即NKp46dinmNK细胞参与杀死细胞,而NKp46brightNK细胞参与细胞因子的产生;这表明NKp46可能是观察胚胎耐受条件的预测标记,说明该受体在RSA患者发生过程中扮演重要的角色。此项研究并未对NK细胞受体与各自的HLA抗原在RSA患者中的相互作用进行深层次的探讨,但对于我们日后.1442:在NK细胞受体与各自的HLA抗原在不明原因RSA(URSA)中的相互作用的研究有一定的启示意义。三、白细胞免疫球蛋白样受体(leukocyteimmunoglobulinreceptor,LIL
23、R)/免疫球蛋白样转录体(Immunoglobulin-like transcript,ILT)白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)家族的一些成员,也被称为免疫球蛋白样转录体(ILT),其存在于人类胎盘中;白细胞免疫球蛋白样受体家族B成员1(LILRB1,即ILT2)主要在基质细胞上被发现,而白细胞免疫球蛋白样受体家族B成员2(LILRB2,即ILT4)除了基质细胞外,也在平滑肌层的血管周围发现;LILR是一种含有细胞外配体结合免疫球蛋白样结构域和细胞内免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)的I型跨膜糖蛋白,因此被归类为免疫抑制性受体 2 4。这些受体类似于KIR,编码在19 号染色体(19 q14
24、.3)上,且LILR比KIR分布更广。HLA-G隶属于非经典的HLA-I类分子,由HLA-G基因编码,最初在滋养层细胞被发现。滋养层细胞属于蜕膜侵入细胞,对于母体而言属于同种异体移植物,HLA-G在滋养层细胞中高表达,而HLA-G能够直接抑制NK细胞的杀伤作用,从而保护胎儿细胞免受NK细胞的攻击 2 5。HLA-G四聚体的结合被发现是由ILT受体介导的,主要由ILT4介导,ILT2也有一定的贡献,但只有当后者高水平表达时才能介导,ILT2在所有女性dNK细胞中的表达率为2 0%2 5%。ILT2和ILT4均存在于所有蜕膜巨噬细胞上,当ILT2和ILT4与滋养层细胞上的HLA-G结合时,ILT2
25、和ILT4的抑制功能可能会抵消KIR2DL4的激活信号;LILRB1在细胞质区域含有一个酪氨酸的免疫受体开关基序,既可以作为激活受体发挥作用,也可以发挥抑制功能,LILRB1与HLA-G的结合比与经典的HLA-I类分子结合更强,并且HLA-G四聚体比单体形式更有效地诱导LILRB1信号 2 6 。近年来,对于母胎界面蜕膜NK细胞表面抑制性受体LILR/ILT与其配体HLA-G在复发性流产中表达及作用的研究少之又少,因而对母胎界面这两者之间关系深层次的探究也可以作为对流产机制探索的新方向 2 7。四、分化决定簇抗原9 4(Clusterof differentiation生殖医学杂志2 0 2
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