富亮氨酸α-2糖蛋白-1在2型糖尿病大血管病变中的研究进展.pdf
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1、志,2021,42(2):145-150.22 Zheng Xuefeng,Wu Guangwen,Nie Yan,et al.Electroa-cupuncture at the governor vessel and bladder meridian acupoints improves postmenopausal osteoporosis through osteoprotegerin/RANKL/RANK and Wnt/-catenin signaling pathwaysJ.Exp Therapeutic Med,2015,10(2):541-548.23 杜革术.针刺对绝经后骨
2、质疏松患者骨密度及血清雌二醇的影响J.上海针灸杂志,2011,30(2):104-106.24 萨 仁,王金凤.补肾健骨针法治疗绝经后骨质疏松症J.长春中医药大学学报,2015,31(5):1011-1013.25 胡湘玲.针刺对绝经后骨质疏松患者骨密度及血清雌二醇的影响J.湖南中医杂志,2016,32(11):86-87.26 谭周纯.针刺治疗绝经后骨质疏松症 40 例临床观察J.中医临床研究,2016,8(14):16-18.27 郑雪峰,聂焱,何庆建,等.电针对绝经后骨质疏松患者血清 BGP、DKK-1、OPG 和 OPN 水平的影响J.江西中医药大学学报,2020,32(5):64-6
3、7.28 杨 强,谢慧臣,刘小琴,等.“固本通络”穴位埋线法治疗绝经后骨质疏松症J.湖北民族大学学报(医学版),2021,38(3):53-56.29 周雪雷,胡茂青,张羽,等.埋线治疗绝经后骨质疏松症临床疗效观察J.四川中医,2014,32(7):159-160.30 石 娜.穴位埋线治疗绝经后骨质疏松症的临床疗效观察及作用机制研究D.南京:南京中医药大学,2021.31 古柱亮,梁佩玲,谢韶东.星状神经节埋线治疗绝经后骨质疏松症的疗效观察J.中国针灸,2018,38(5):499-503.收稿日期:2023-08-30 编校:李晓飞富亮氨酸-2 糖蛋白-1 在 2 型糖尿病大血管病变中的研
4、究进展梁书瑾1,2,张真稳2(1.大连医科大学,辽宁 大连 116044;2.扬州大学临床医学院,江苏 扬州 225001)关键词 富亮氨酸-2 糖蛋白-1;转化生长因子-;2 型糖尿病大血管病变通讯作者:张真稳 2 型糖尿病(T2DM)是由遗传和环境因素共同作用所引起的代谢性疾病,病理生理机制为胰岛素分泌减少和(或)靶细胞(器官)对胰岛素敏感性下降,导致肝脏的葡萄糖输出增多,骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用减少,主要临床表现为高血糖及蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱。随着经济的高速发展、肥胖人数的增加、不规律的生活作息以及淀粉类食物为主的饮食习惯等因素的影响1。参照WHO 诊断标准,我国成人
5、糖尿病总患病率 11.2%,其中 T2DM 患者占据 90%2,长期慢性高血糖会对全身血管造成不可逆的损伤,导致眼睛、肾脏、心脏等多器官及系统功能障碍,严重时威胁生命,不仅严重影响患者的生活质量,也给家庭和社会带来沉重的经济负担。糖尿病大血管病变与 T2DM 患者高致残率及高致死率密切相关,主要以动脉粥样硬化为特征,多侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉以及外周动脉等,引起动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、缺血性脑血管性病及外周动脉疾病(PAD)等,其中ASCVD 是 T2DM 患者的主要致死原因3。作为颅内动脉狭窄及粥样硬化的独立危险因素,T2DM 患者更易出现脑梗死及认知功能障碍。下肢动脉粥
6、样硬化性病变(LEAD)不仅会导致下肢缺血缺氧性溃疡、坏疽及截肢外,而且往往与 ASCVD 和脑血管疾病同时存在,增加 T2DM 患者心脑血管疾病的发生风险及死亡率。富亮氨酸-2 糖蛋白-1(LRG1)是新型炎症因子及促血管生成因子,通过依赖 Smad 和非依赖Smad 途径影响转化生长因子-(TGF-)信号通路,进而促进炎性介质释放、血管生成、皮肤创伤修复和肿瘤转移等病理过程4。目前研究证明,其不仅在人类多种恶性肿瘤中异常表达,参与调控肿瘤细胞的增殖凋亡、侵袭转移、上皮-间质转化和肿瘤血管生成,而且在感染性疾病、心功能不全、神经系统退行性病变和自身免疫性疾病的病理过程中有着重要的作用5。针对
7、 LRG1 与糖尿病大血管病变关系已有了初步研究,但由于其发生机制复杂,目前仍需进一步研究及探讨。本文对 LRG1 的生物学特点、传导通路以及与 T2DM 合并大血管病变之间的关系进行综述。1 LRG1 的生物学特点1.1 结构:LRG1 是富含亮氨酸重复序列家族的高度保守成员,1977 年首次在人类血清中由 Haupt等6发现。人 LRG1 基因定位于染色体 19p13.3,8513吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期含有 2 810 个碱基对。其氨基酸序列于 1985 年由Takahashi 等7测定,由 312 个氨基酸残基的单个多肽链组成,包含 66 个亮氨酸残基及
8、 8 个富含亮氨酸重复序列(LRR),LRR 由 1929 个氨基酸组成,主要为蛋白质间的相互作用、信号转导提供多用结构框架5。1.2 功能:LRG1 是一种分泌性糖蛋白,广泛参与细胞的增殖、迁移、入侵、黏附、存活和凋亡以及信号的传导,其异常表达被认为可能与组织炎症、恶性肿瘤、自身免疫性疾病的发生有相关性。LRG1 通常在各种炎症(感染、损伤、自身免疫性疾病和肿瘤相关炎症)刺激后在局部组织或系统产生,主要的来源包括肝细胞、中性粒细胞和内皮细胞,以及组织微环境的上皮细胞、成纤维细胞和其他类型的髓样细胞5。LRG1 的致病功能可以大致分为以下方面。1.2.1促炎症作用:在早期研究中,LRG1 被描
9、述为一种急性期蛋白,在中性粒细胞分化中发挥作用8,参与多种炎症性疾病与自身免疫疾病,如类风湿性关节炎9、成人斯蒂尔病10、青少年特发性关节炎11等。且在感染流感嗜血杆菌、沙门氏菌和化脓性链球菌感染及水痘-带状疱疹病毒、麻疹和腮腺炎病毒的患者血清中所检测的 LRG1 水平有所升高12,由此 LRG1 被认为是一种比 CRP 有前途的炎症反应替代物。研究者在骨关节炎小鼠模型的软骨下骨和关节软骨中发现 LRG1 水平增加,可能与肿瘤坏死因子(TNF-)诱导 LRG1 分泌相关,在 TNF-刺激下 LRG1 可募集骨髓间充质干细胞,促进异常骨形成,加速骨关节炎的发展13。同时血清LRG1 被证明是监测
10、溃疡性结肠炎(US)疾病活动性的新型血清生物标志物14。此外,针对急性阑尾炎(AA)的研究显示,儿童及成人患者血浆 LRG1 浓度均升高15-17,说明持续高水平的 LRG1 可以维持炎症反应,促进疾病进展。1.2.2 代谢:目前研究证明 LRG1 参与脂肪代谢过程,可抑制肝细胞的脂肪酸分解,促进脂肪生成从而导致肝脂肪变性和高血糖5。1.2.3 伤口愈合和纤维化:LRG1 是一种新型促生长因子,可参与某些伤口的修复愈合及再生过程。在小鼠皮肤伤口模型中,LRG1 通过增强因子的稳定性而促进角质形成细胞的迁移,加速创面修复和愈合18。一项针对高血糖小鼠角膜上皮的研究发现,外源性应用 LRG1 可促
11、进正常小鼠和糖尿病小鼠角膜上皮的伤口修复愈合和神经再生,可能与其参与调节角膜上皮基质金属蛋白酶(MMP)3 和MMP13 的表达相关19。此外,小鼠角膜碱烧伤后LRG1 的表达水平上升,可激活白细胞介素-6/信号传导与转录激活因子 3(Stat3)通路,增加中性粒细胞浸润,促进受损角膜的纤维化及创面的愈合20。1.2.4致癌:在所有涉及 LRG1 的研究中,大部分的关注点在于肿瘤的发生、发展及转移上,其已被确定为多种恶性肿瘤诊断和临床评估的生物标志物,具有较高的诊断和预后价值,包括食管癌21、结直肠癌22-24、胰腺癌25、卵巢上皮癌26、B 细胞27和T 细胞28急性淋巴细胞白血病等。这可能
12、是由于LRG1 在上皮细胞向间充质细胞的转化过程中起到了一定的作用,使细胞的增殖和抗凋亡功能活跃而导致细胞恶性化29。同时 LRG1 促进了新生血管的形成,为肿瘤细胞的生长提供氧气等营养物质,可能会导致肿瘤的发展及转移。1.2.5 血管形成:作为新型致病性新生血管调节器,LRG1 最引人注目的作用是参与多种疾病中病理性血管的生成,如糖尿病肾病(DKD)、增殖性糖尿病 视 网 膜 病 变(PDR)、年 龄 相 关 性 黄 斑 变性(AMD)和肿瘤性疾病,其需要 TGF-1 信号通路的存在来激活内皮细胞 TGF-ALK1-Smad1/5/8通路,进而诱导血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素-2
13、(Ang-2)等促血管生成因子的表达来协调病理性血管形成5。2 LRG1 与其 TGF-通路TGF-信号通路参与调节细胞增殖、分化、迁移和黏附等过程,以维持细胞内稳态30。LRG1 作为TGF-信号传导的上游调节剂,首先与特定的 I 型(TRI)和型丝氨酸/苏氨酸激酶受体(TGFR)结合,继而诱导下游途径 Smad 转录因子的激活来发挥生物学效应31-32。TGF-1 与内皮 TGFR的结合可以通过两种不同的酪氨酸激酶受体,即激活素受体样激酶 1(ALK1)和 5(ALK5)启动典型信号5。ALK5 激活导致 Smad2/3 信号抑制内皮细胞增殖、迁移和血管形成,从而产生抗血管生成功能;而 A
14、LK1 激活导致 Smad1/5/8 信号传导,促进内皮细胞增殖、迁移和血管形成,导致促血管生成作用。在生理条件下,TGF-1 激活内皮细胞 ALK5 和转录因子 Smad2/3,最终保持细胞静止33。然而,病变环境中较高水平的 LRG1 可以重新定向内皮细胞的TGF-信号,将血管抑制 TGF-1-Smad2/3 信号转换为促血管生成 TGF-1-Smad1/5/8 信号31,进而促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成34-35。研究发现,在 TGF-1 通路下,结合辅助受体内皮素(ENG)存在时 LRG1 与之结合,并通过 TGFR-ALK1-9513吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第
15、 11 期Smad1/5/8 途径来促进视网膜疾病小鼠模型中的眼部致病性血管生成。而缺乏 ENG 时,LRG1 与ALK5 结合激活 TGFRII-ALK5-Smad2/3 途径,导致内皮细胞增殖减少,细胞外基质沉积较前增加,趋向于达到细胞内稳态34。因此,决定血管生成转换的关键是 ALK1 和 ALK5 信号通路之间的平衡,ENG被认为是 ALK1 通路信号传导的关键调节分子。3 LRG1 与糖尿病大血管病变之间的关系3.1外周血管疾病:T2DM 患者的 PAD 是由于外周动脉病变而导致血管的狭窄甚至闭塞,通常累及下肢动脉,主要临床表现为下肢发凉、疼痛、感觉异常,严重时出现间歇性跛行,甚至出
16、现肢体坏疽等需要进行截肢手术。Pek 等36研究发现,PAD 患者血浆 LRG1 浓度高于不合并 PAD 患者,表明 LRG1 可能与血管硬度和微循环有关,并可能作为血管僵硬、内皮功能障碍和 PAD 的潜在生物标志物。且 LRG1与脉搏波速度(PWV)和踝肱指数(ABI)呈正相关,与内皮依赖性血管舒张呈负相关。据报道,ENG 可通过调节 TGF-信号通路和 Smad2 蛋白水平来增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达进而发挥血管舒张作用37。也有学者认为 LRG1 与 ENG 结合后可能抑制 TGFRII-ALK5-Smad2/3 信号的激活,进而抑制内皮 eNOS 的表达来减弱血管的舒张作
17、用38。目前仍需要进一步的前瞻性临床工作和动物研究以验证 LRG1 与内皮功能和血管张力相关性的机制和病理生物学基础。3.2 心血管疾病:众所周知,T2DM 患者的心血管疾病主要包括 ASCVD 和心力衰竭(HF),且其主要的死亡原因为 ASCVD3。而 T2DM 患者因冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血早期通常无症状发生,当因相关症状就诊时往往处于中晚期,诊治效果及预后不佳。LRG1 被证明可作为监测和诊断心力衰竭的有价值的生物学标志物39,对于心衰的早期识别有一定的积极意义。在 Kumagai 等40研究的心肌梗死小鼠模型中,LRG1 主要是由心肌梗死心脏中的浸润髓样细胞(如巨噬细胞和中性粒细
18、胞)产生的,其水平在急性炎症反应期间显著升高,然后随着组织重塑进展到纤维增殖期而逐渐下降。而且在缺乏 LRG1 的情况下,心肌梗死后的心功能不全会进一步加重,这是因为梗死后心肌中的 LRG1 具有心脏保护作用,可通过激活 TGFR-ALK1-Smad1/5/8 信号通路而促进心肌梗死后亚急性期血管生成,以此阻止不良的心脏重塑,减少心肌细胞的死亡。且在心肌成纤维细胞中,LRG1 通过与 TGF1 竞争,形成 ALK5/TGFRII 受体复合物,并拮抗细胞外基质的合成,防止心肌纤维化。此外,有研究发现缺氧诱导因子(HIF)-1 作为低氧适应性反应的调节因子,在急性心肌梗死中发挥重要作用。Feng
19、等41通过缺氧处理心肌细胞建立体外模型,研究得出LRG1 上调会显著增加 HIF-1 的表达,进而促进缺氧诱导的心肌细胞凋亡和自噬,导致心肌细胞数量下降,由此说明 LRG1 在心肌缺氧时也会对机体存在不利作用。综上,LRG1 参与糖尿病心血管并发症形成的病理过程并起到重要的作用,但其确切作用尚不清楚,仍需深入的研究来探讨。3.3 脑血管疾病:临床上 T2DM 患者的脑血管疾病主要以缺血性脑卒中为主,不仅致残率和死亡率逐年升高,而且发病逐渐年轻化,严重威胁了患者的生命健康。Miyajima 等42研究发现,帕金森病痴呆、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和特发性正常压力脑积水患者的脑脊液 LRG1
20、浓度显著升高,故推测 LRG1 可能与神经退行性疾病的发病机制相关,并可作为以上疾病存在或进展的生物学标志物。作为新型促血管生成因子,LRG1 在缺血性脑卒中后新血管生长过程中发挥积极作用。研究表明,在小鼠大脑中 LRG1 的表达局限于大脑皮层,在深皮质部分星形胶质细胞末梢的毛细血管周围区域中有显著表达,因此认为 LRG1 可能与胶原蛋白和纤维连接蛋白结合并沉积在毛细血管上,从而导致动脉硬化43。在大鼠大脑中动脉堵塞(MCAO)卒中模型中,Meng 等44通过研究发现 LRG1 水平及 LRG1 mRNA 在 MCAO 后 6 h 显著升高,3 d 时达到最大值,14 d 时仍然处于较高水平,
21、同时发现模型大鼠脑内 TGF-1 蛋白水平、VEGF 及 Ang-2 表达均升高。综合上述结果,可得出结论:MCAO 后的缺血大鼠脑中 LRG1 表达显著增加,并分泌到细胞外环境中,通过增加 TGF-1 信号而诱导 VEGF 及 Ang-2 的表达,促进新生血管的形成并减轻脑梗死后的缺血再灌注损伤。然而,Jin 等45研究的 MCAO 小鼠模型脑组织中 LRG1 的蛋白质和转录物均过度表达,其可通过上调 ALK1 的表达而增强 TGF-Smad1/5信号通路,促进神经细胞的凋亡和自噬,进而破坏血脑屏障,损伤神经细胞内线粒体功能,最终导致闭塞脑血管再通时脑损伤进一步加重,临床症状较前恶化。此外,
22、对急性幕上梗死患者进行研究发现,此类患者血清 LRG1 水平与梗死面积、卒中严重程度和6个月随访的预后呈正相关,同样证明了 LRG1 可能会诱导神经细胞坏死及凋亡,加剧缺血再灌注损伤。故针对 LRG1 在缺血性脑卒中的生物学功能还需要0613吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期进一步的研究来全面确定。4 小结与展望综上所述,LRG1 作为新型促血管生成因子,破坏了成熟血管形成和维持所需的细胞相互作用,通过增强 TGF-信号传导而激活 Smad 蛋白来参与糖尿病大血管病变中病理性血管的形成。目前有学者认为 LRG1 抗体阻断可减少小鼠模型中的脉络膜新生血管和肿瘤生长,故推测
23、LRG1 可作为部分恶性肿瘤及 PDR、DKD 早期肾损伤的治疗靶点。由此,LRG1-TGF-Smad 信号通路也有可能成为糖尿病心脑血管疾病和临床研究的一个潜在的重要治疗靶点。希望随着研究者们对 LRG1 及其抗体逐渐深入的了解及探索,LRG1 能为糖尿病大血管病变的预防、治疗和预后提供新策略,减少致残量,提高患者的生活质量。5 参考文献1 Zheng Yan,Ley SH,Hu FB.Global aetiology and epide-miology of type 2 diabetes mellitus and its complicationsJ.Nat Rev Endocrinol
24、,2018,14:88-98.2Li Yongze,Teng Di,Shi Xiaoguang,et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic crite-ria from the American Diabetes Association:national cross sec-tional studyJ.BMJ,2020,369:m997.3 Turner RC,Millns H,Neil HA,et al.Risk factors for coro-nary artery disea
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- 亮氨酸 糖蛋白 糖尿病 血管 病变 中的 研究进展