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1、世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,临床研究 :基金项目:上海市卫生和计划生育委员会课题()作者单位:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 ;青海省中医院,青海 西宁 通信作者:朱晓明,:腹腔热灌注化疗联合健脾温肾利水法治疗恶性腹水患者的临床观察蔡晓晨董海成朱晓明【摘要】目的探讨腹腔热灌注化疗(,)联合健脾温肾利水法治疗恶性腹水的临床疗效。方法选取 年 月 年 月期间上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院收治的 例肿瘤伴有恶性腹水患者作为研究对象,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各 例。对照组采用西医常规药物治疗,治疗组采用中西结合治疗。对照组患者在超声引导下穿刺置管,每 间断引流
2、腹水 ,第 天行热灌注化疗,化疗药物为生理盐水和顺铂注射液,次日再放出灌注液,根据病情拔管。每周热灌注化疗 次,连续两周。治疗组在对照组治疗基础上同时采用口服补脾温肾利水的中药膏方治疗,膏方组成为附子理中丸合济生肾气丸加减。两组患者开始治疗 周后对疗效进行评估,评估指标包括:临床总疗效评价、疗效性、免疫功能、生存率、安全性。结果治疗后治疗组患者临床总有效率 ()高于对照组 (),差异有统计学意义()。治疗后两组患者腹围、尿量、评分较治疗前明显改善,差异有统计学意义();且治疗组较对照组明显改善,差异有统计学意义()。治疗后两组患者血清 、细胞水平均较治疗前升高,差异有统计学意义();血清 水平
3、变化不明显与治疗前比较,差异无统计学意义();且治疗组血清 、细胞水平均高于对照组,差异有统计学意义()。两组患者随访 个月,对照组中位生存期 个月和治疗组中位生存期 个月比较,差异有统计学意义();对照组患者生存率 个月 、个月 、个月 与治疗组患者同期生存率 、比较,治疗组患者同期生存率明显高于对照组,差异有统计学意义()。两组患者治疗后,骨髓抑制、恶心呕吐、腹痛、皮疹、发热、肝肾功能、血常规等不良反应发生率比较,差异无统计学意义()。结论温肾利水法联合腹腔热灌注化疗用于恶性腹水的治疗,可以提高临床总疗效,改善临床症状,提高机体免疫力,最终达到提高患者生存率的目的,同时中西结合治疗并不提高
4、治疗副作用的发生率,具有较高的安全性。【关键词】恶性腹水;中西医结合;腹腔热灌注化疗;健脾温肾利水【中图分类号】【文献标识码】,(,;,)【】(),世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,(),(,),(),();(),();(),(),();(),(),(),(,),(),(),【】;,恶性腹水是恶性肿瘤引起的腹腔内液体的异常聚积,是腹腔恶性肿瘤进展至晚期后的常见并发症,患者出现恶性腹水后生存期一般较短,一年生存率通常不足 且严重影响患者的生活质量 。恶性腹水的治疗包括多种姑息措施,但大多疗效不理想 。腹腔热灌注化疗(,)是近几年受到重视的辅助治疗腹腔恶性肿瘤的新技术,其综合利用局部化疗、热疗
5、和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用,具有药代动力学及流体动力学优势,能有效清除游离癌细胞及微小癌灶,防治术后腹腔复发和肝转移,提高生存率、生活质量,是一种安全、操作方便实用、毒副作用小、并发症少、可重复应用的有效治疗方法 。癌性腹水属中医学“瘤积”“臌胀”等范畴,多由各种病因长期作用于人体,致使人体正气虚损,阳气衰竭,邪毒结聚,日久瘀血肿毒结而不散,积于腹中而成瘤积,积块日渐增大,阻滞气机,隧道不通,致水湿停留;脾肾功能不足,不能运化水湿,致水湿停留体内,最终导致气、血、水三者互结,积于腹中而成臌胀 。因此,恶性腹水常用治法为健脾温肾、利水逐水、行气活血、化瘀散结等方法 。本研究应用腹腔热灌注
6、化疗联合健脾温肾利水法治疗腹腔恶性腹水取得了较好的临床疗效,现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间我院收治的 例肿瘤伴有恶性腹水患者作为研究对象,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各 例。对照组中男性 例,女性 例;年龄 岁,平均()岁;病程 年,平均()年;胃癌 例,卵巢 癌例,结肠癌 例,乳腺癌 例,子宫内膜癌 例,原发性肝癌 例,其他肿瘤 例。治疗组中男性 例,女性 例;年龄 岁,平均()岁;病程 年,平均()年;胃癌 例,卵巢 癌例,结肠癌 例,乳腺癌 例,子宫内膜癌 例,原发性肝癌 例,其他肿瘤 例。两组患者性别、年龄,病程等一般资料比较,差异无统计学
7、意义(),具有可比性,结果见表 。本研究获得上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审核批准(审批号:)。诊断标准 西医诊断标准世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,表 两组患者一般资料比较组别 例数男 女年龄(岁)平均年龄(岁,)病程(年)平均病程(年,)对照组 治疗组 参照 内科学 确定癌性腹水的临床诊断标准进行。()腹水肿瘤脱落细胞检查阳性;()明确诊断为恶性肿瘤者;()腹水肿瘤标记物水平明显上升;()超、线或 等影像学检查发现腹腔积液;()临床表现:腹胀、腹痛、厌食、腹部胀满,移动性浊音阳性者。中医辨证标准参照 中药新药临床研究指导原则(试行)制定辨证为脾肾阳虚、寒湿困脾证的诊断
8、标准进行。腹大胀满,形如蛙腹,撑胀不甚,朝宽暮急,面色苍黄,胸脘满闷,食少便溏,畏寒肢冷,尿少腿肿,舌淡胖边有齿痕,苔厚腻水滑,脉沉弱。纳入标准()符合上述诊断标准,腹水细胞学检查找到癌细胞;()腹腔 超提示腹水量为大量;()年龄:岁;()卡氏评分(,)分,预计生存期个月;()血常规正常,肝肾功能不超过正常上限的 倍 ;()患者知情并签订知情同意书。排除标准()无法配合治疗者;()合并严重心脑血管疾病;()合并严重感染者;()严重肝肾损害者;()合并严重活动性出血倾向者;()合并严重皮肤过敏者;()合并其他不适宜进行腹腔热灌注化疗的情况者 。剔除标准()治疗过程中患者病情出现严重恶化者;()治
9、疗过程中受试者依从性差;()治疗过程中患者因自身原因退出者;()患者不能耐受当前的治疗 。方法 治疗方法对照组在超声引导下穿刺置管,每 间断引流腹水 ,第 天行热灌注化疗,采用生理盐水进行腹腔灌洗,引流灌洗后将引流管与热灌注机连接,按照说明指数设置各项参数,将生理盐水 顺铂注射液(齐鲁制药有限公司,支,批号:)加入腹腔热灌注化疗专用袋内,设定加热泵温度为 加热,循环速度为 ,入体温度为 ,灌注速度为 ,出体温度为 ,恒温持续循环 ,热灌注化疗结束后腹腔内保留 的化疗液,其余的引流出体外,并往腹腔内注射地塞米松注射液(遂城药业股份有限公司,支,批号:),次日再放出灌注液,根据病情拔管。每周热灌注
10、化疗 次,连续周。化疗中每隔 需协助患者变换一次体位,保证化疗药物在患者腹腔内均匀分布。治疗组在对照组治疗基础上同时采用口服补脾温肾利水的中药膏方治疗,膏方组成为附子理中丸合济生肾气丸加减。方药组成:制附片 ,人参、白术各 ,干姜 ,炙甘草 ,熟地黄 ,山药 ,山萸肉 ,牡丹皮 ,茯苓 ,泽泻 ,桂枝 ,牛膝 ,车前子 ,桃仁 ,红花 ,益母草 。食少腹胀,可加黄芪 、山药 、薏苡仁 、白扁豆 ;畏寒神疲,面色青灰,脉弱无力者,酌加仙灵脾 ,巴戟天 ,仙茅 ;腹筋暴露者,稍加赤芍 ,泽兰 ,三棱 ,莪术 。患者所服用的中药膏方由本院中药房统一提供,先用大火将中药饮片煮沸,再用小火维持微沸,然后
11、过滤,取药汁备用。如此煎煮 次,煎的药液合而为一,静置沉淀约 ,用消毒多层纱布过滤 次,减少杂质。将过滤的药液再放在小火上煎煮蒸发浓缩,同时不断用筷子搅动药液,防止焦化,逐渐使其形成稠膏状。在稠膏状的药液中加入鹿角胶 ,核桃肉 ,芝麻 ,蜂蜜 ,冰糖 ,用小火熬并不断用筷子搅拌和匀收膏,患者每次早晚各服用一勺。观察指标 腹围、尿量、评分比较观察比较两组患者治疗前及治疗后 周的腹围、尿量、评分变化。免疫功能比较分别于治疗前及治疗后 周采集空腹时患者外周静脉血 ,以离心半径 ,转速 离心 ,分离血清?冰箱中保存备用,使用流式细胞仪(贝克曼库尔特有限公司)测定淋巴细胞 亚 群 、淋 巴 细 胞、细胞
12、 。生存率比较观察比较患者的中位生存期和 个月、个月及 个月的生存率。不良反应参照通用药物毒性反应分级标准判定治疗给 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,患者带来的不良反应,包括:肝肾损伤、骨髓移植、恶心呕吐、皮疹、腹痛、发热等。按照严重程度进行等级划分,分为、级,级别越高,不良反应越重,同时记录不良反应的发生率 。疗效判定标准参照 中医病证诊断疗效标准 制定恶性腹水判定标准。完全缓解:超显示腹水完全消失,评分增加 分且持续 周以上;部分缓解:超显示腹水减少 ,评分增加但小于等于 分且持续 周以上;病情稳定:超显示腹水减少 ,或增加 ,评分无变化且持续周以上;进展:超显示腹水增加 ,评分减少
13、。总有效率(完全缓解 部分缓解 稳定)例数 总例数 。统计学方法采用 统计学软件分析数据。两组间计量资料比较,数据服从正态分布者,采用均数 标准差()表示,组内治疗前后数据比较,采用配对 检验;组间数据比较,采用独立样本 检验。若不服从正态分布,统计描述采用中位数()、最小值()和最大值()表示,比较采用秩和检验。等级资料采用频数、率表示,统计采用秩和检验。以 表示差异有统计学意义。结果 两组患者完成情况治疗过程中,对照组脱落 例、治疗组脱落例。两组患者临床疗效比较治疗后治疗组患者临床总有效率 ()高于对照组 (),差异有统计学意义()。结果见表 。表 两组患者临床疗效比较组别例数完全缓解(例
14、)部分缓解(例)稳定(例)进展(例)总有效率()对照组 治疗组 值 值 两组患者治疗前后腹围、尿量、评分比较治疗前两组患者腹围、尿量、评分比较,差异无统计学意义()。治疗后两组患者腹围、尿量、评分较治疗前明显改善,差异有统计学意义();且治疗组较对照组明显改善,差异有统计学意义()。结果见表 。两组患者治疗前后免疫功能比较治疗前两组患者免疫功能比较,差异无统计学意义()。治疗后两组患者血清 、细胞水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(),血清 水平变化不明显与治疗前比较,差异无统计学意义();且治疗组血清 、细胞水平均高于对照组,差异有统计学意义()。结果见表 。两组患者生存率比较随访 个月,
15、对照组中位生存期 个月和治疗组中位生存期 个月比较,差异有统计学意义();对照组患者生存率 个月 、个月 、个月 与治疗组患者同期生存率 、比较,治疗组患者同期生存率明显高于对照组,差异有统计学意义()。结果见表 。两组患者不良反应发生率比较治疗期间,两组患者骨髓抑制、恶心呕吐、腹痛、皮疹、发热、肝肾功能、血常规等不良反应发生率比较,差异无统计学意义()。结果见表。表 两组患者治疗前后腹围、尿量、评分比较组别例数腹围()治疗前治疗后尿量()治疗前治疗后 评分治疗前治疗后对照组 治疗组 值 值 表 两组患者治疗前后免疫功能比较组别例数 ()治疗前治疗后 ()治疗前治疗后 ()治疗前治疗后 细胞(
16、)治疗前治疗后对照组 治疗组 值 值 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,表 两组患者不良反应发生率比较组别例数骨髓抑制发生率()恶心呕吐发生率()腹痛发生率()对照组 治疗组 组别例数皮疹 发生率()发热 发生率()肝肾功能 发生率()血常规 发生率()对照组 治疗组 表 两组患者生存率比较组别例数中位生存期(月)生存率个月个月 个月对照组 ()()()治疗组 ()()()注:与对照组比较,讨论恶性腹水属于中医学“臌胀”范畴,最早见于 内经,对其病名、症状、治疗法则等都有了概括的认识。现代中医理论认为鼓胀的病变部位在脾、肾,基本病机是脾肾功能失调,气滞、血瘀、水湿停于腹中 。病机特点为本虚
17、标实,故其治疗宜谨据病机,以攻补兼施为原则,分别施以健脾温肾、滋养肝肾等法,同时兼以祛邪合理选用行气、化瘀、健脾利水之剂。由于现代人生活方式的改变如喜食冷饮,熬夜等对人体阳气的耗散,以及恶性腹水迁延难愈对人体阳气的耗伤,所以温肾健脾利水法成为恶性腹水中最常用的中医治疗方法之一 。恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水,预后差,年生存率仅仅为 左右 ,既往的治疗主要为利尿和反复大量的腹腔穿刺放液。淋巴管阻塞被认为是恶性腹水形成的主要病理生理机制。目前认为,恶性腹水的形成还有其他因素的参与 ,研究表明恶性肿瘤患者常出现免疫失衡,多表现为细胞免疫功能紊乱,具体表现为 淋巴细胞、淋巴细胞百分比明显低于正常
18、人,比值倒置等 。本研究显示治疗后治疗组的 、细胞等免疫指标显著改善,说明中西结合治疗对于改善和提高恶性腹水患者的免疫功能是有积极作用的。腹腔热灌注化疗是将加热后的化疗灌注液灌注到腹腔,使腹腔内温度上升到有效治疗温度的治疗方法,其优点包括:热动力学效应加快化疗药与癌靶细胞相结合 。热疗增加某些抗癌药与肿瘤细胞 交联。腹腔加热后大容量化疗能增加肿瘤细胞对抗癌药的敏感性。热疗可增加癌细胞的通透性,使化疗药能有效渗入癌细胞内 。大容量腹腔持续灌注通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。故腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水较单纯腹腔化疗疗效更好 。膏方是中医传统剂型,是在中医辨证论治原则指导下,经过特殊工艺制
19、成的半牢固状的内服制剂,具有滋补强身,抗衰延年,治病纠偏的作用。膏方又有其独特优点即由煎煮药浓缩而成,有效成分高,作用持久,服用方便,故适用于慢性、顽固性、消耗性疾病。附子理中丸方用附子、干姜温中散寒;党参、白术、甘草补气健脾除湿。五苓散中猪苓、茯苓、泽泻淡渗利尿;白术苦温健脾燥湿;桂枝辛温通阳化气。济生肾气丸中附子、肉桂温补肾阳,化气行水;熟地黄、山茱萸、山药、牛膝滋肾填精;茯苓、泽泻、车前子利尿消肿;牡丹皮、红花、桃仁活血化瘀。附子可抗肿瘤及提?机体免疫力,它的提取物有显著的抑瘤作用,其主要是通过提高机体的细胞免疫功能来发挥作用,诱导肿瘤细胞凋亡和调节癌基因的表达。现代药理学研究学表明,干
20、姜提取物具有抗炎,止痛、抗肿瘤、抗缺氧作用,另外可双向调节机体免疫力 。桂枝的有效成分桂枝酸通过对肿瘤细胞的诱导凋亡及细胞毒作用起到抗肿瘤作用,另外还可利尿、解痉止痛 。经体外实验发现,半夏的多种生物碱可抑制慢性髓性白血病细胞的?殖,有效的抗肿瘤 。茯苓的有效成分茯苓多糖具有抗肿瘤作用,对胃癌、现腺癌、肝癌均有一定的抑制作用。另外茯苓可以增加钾离子含量,改变细胞内渗透压从而达到利尿功效 。白术化学成分白术内酯 可改善患者的食欲、改善恶病质,具有抗肿瘤和癌细胞的侵袭和转移的作用。经实验研究表明,白术内酯对腹水癌细胞具有直接杀伤作用 。党参多糖有助于机体免疫力的提高、提高机体抗肿瘤的能力 。本研究
21、结果显示治疗组患者总有效率显著高于对照组患者。治疗后治疗组患者腹围、尿量、评分与对照组比较均明显改善。治疗后治疗组患者血清 、细胞水平均明显高于对照组,两组患者血清 水平与治疗前比较差异无 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,统计学意义。两组患者随访 个月,治疗组相较对照组中位生存期显著延长;治疗组患者 个月,个月,个月生存率显著高于同期对照组患者。两组患者治疗后,骨髓抑制、恶心呕吐、腹痛、皮疹、发热、肝肾功能、血常规等不良反应发生率比较,差异无统计学意义。本研究结果提示温肾利水法联合腹腔热灌注化疗用于恶性腹水的治疗,可以提高临床总疗效,改善临床症状,提高机体免疫力,最终达到提高患者生存率的
22、目的,同时中西结合治疗并不提高治疗副作用的发生率,具有较高的安全性。因为本研究的样本数较少,且对中西结合治疗的起效机制解释稍显不够,下一步研究应该扩大样本量,同时从蛋白通路、分子靶点等方面多方面展开对中西结合治疗起效机制的研究,更有助于推动中西医结合在恶性腹水治疗领域内的应用。参考文献 于榆林 西妥昔单抗联合铂类药物灌注治疗胃癌致恶性腹水疗效观察 现代肿瘤医学,():叶磊,陈文 紫杉醇腹腔灌注化疗治疗晚期胃癌合并恶性腹水的临床疗效观察 重庆医科大学学报,():王帅,刘素艳,李艳艳,等 榄香烯联合奈达铂治疗恶性胸腹水临床观察 中华肿瘤防治杂志,():张锋利,李平,张梅 龙蝎消水膏外敷联合腹腔热灌
23、注化疗治疗恶性腹水的临床研究 辽宁中医杂志,():吴非泽,娄彦妮,贾立群 癌性腹水的中医证候规律分析 中华中医药杂志,():葛均波,徐永健 内科学 版 北京:人民卫生出版社,:郑筱萸 中药新药临床研究指导原则 北京:中国医药科技出版社,:王歌,白龙,周跃华,等 针药并举治疗肠癌腹水的临床研究 世界中西医结合杂志,():,国家中医药管理局批准发布 中医病证诊断疗效标准 北京:中国医药科技出版社,:谭式辉,雷荣娥,杨显文,等 肝癌恶性腹水患者 细胞的分布及募集至腹腔的机制研究 免疫学杂志,():胡南华,何胜利,沈婕,等 中药穴位敷贴联合体外局部热疗治疗恶性腹水疗效观察 时珍国医国药,():赵润元,
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