宫颈癌放疗后癌因性失眠患者的大脑功能网络与个体-经颅磁刺激干预的相关性:基于图论分析.pdf
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1、宫颈癌放疗后癌因性失眠患者的大脑功能网络与个体宫颈癌放疗后癌因性失眠患者的大脑功能网络与个体-经颅磁刺经颅磁刺激干预激干预的相关性的相关性:基于图论分析基于图论分析刘 欢1,饶 阳2,孙传铸2,王洋涛2,齐 顺2,3,李 想4,田 萌5,禹 汛2,穆允凤6西安交通大学1数学与统计学院,3类脑智能研究中心,4生命科学与技术学院/健康与康复科学研究所/生物医学信息工程教育部重点实验室,陕西 西安 710049;2陕西脑控脑科学研发中心,陕西 西安 710075;5陕西省中医医院米氏内科,陕西 西安 710003;6陕西省肿瘤医院妇瘤病院,陕西 西安 710065Changes of brain n
2、etwork in patients with insomnia following radiotherapy for cervicalcancer and their correlation with IT-TMS treatment efficacy:a graph-theory analysisLIU Huan1,RAO Yang2,SUN Chuanzhu2,WANG Yangtao2,QI Shun2,3,LI Xiang4,TIAN Meng5,YU Xun2,MU Yunfeng61School of Mathematics and Statistics,3Research Ce
3、nter for Brain-Inspired Intelligence,4School of Life Science and Technology/Institute ofHealth and Rehabilitation Science/The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education,Xian JiaotongUniversity,Xian 710049,China;2Shaanxi Brain Modulation and Scientific Research Cent
4、er,Xian 710075,China;5Mi Shi InternalMedicine,Shaanxi Academy of Traditional Chinese Medicine,Xian 710003,China;6Department of Gynecological Oncology,ShaanxiProvincial Cancer Hospital,Xian 710065,China摘要:目的 基于图论分析探讨宫颈癌放疗后癌因性失眠患者脑功能网络小世界和节点属性的变化,并明确功能网络与个体-靶向经颅磁刺激(IT-TMS)治疗失眠效果的相关性。方法 采集30名患者和30名相匹配的
5、健康对照者的静息态功能磁共振(rs-fMRI)数据,患者接受加速智能神经调节TMS疗法治疗;使用图论分析,通过GRETNA软件提取失眠中小世界网络的属性特征和构建功能连通性矩阵;收集患者IT-TMS治疗前后的和健康对照者的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、失眠严重程度指数(ISI)、焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)等量表,研究失眠改善与功能网络的相关性;统计分析采用SPSS软件及基于网络的统计分析方法。结果 两组在年龄和受教育程度方面差异均无统计学意义(P0.05),在PSQI、ISI、SAS和SDS量表数据差异有统计学意义(P0.05);两组均符合小世界网络属性,与对照组相比,在
6、基线时患者组小世界网络全局属性表现出、EI、Cp和Lp显著减少(P0.05),Eg显著增加(P0.05)showed significantdifferences in PSQI,ISI,SAS and SDS scores(P0.05).Both groups showed attributes of the small-world network.Comparedwith the healthy individuals,the patients showed significantly decreased,EI,Cp and Lp(P0.05)and increased Eg(P0.05)
7、at baseline,which,along with insomnia symptoms,were all improved after IT-TMS treatment.The patients showed reducedfunctional connections of the node network at follow-up compared with the baseline,and the low functional connectivitybetween the right insula and left superior frontal gyrus was correl
8、ated with the improvement of ISI scores.Conclusion Thepatients with insomnia following radiotherapy for cervical cancer have impaired information integration ability of the brainnetwork,IT-TMS can significantly improve insomnia symptoms by reducing the hyperconnectivity between the default modenetwo
9、rk and the salience network.Keywords:cervical cancer;radiotherapy;insomnia;graph theory analysis;small-world network;individual-transcranialmagnetic stimulation失眠是世界范围内严重的公共卫生问题 1,其中继发性失眠是指有明确诱因的失眠 2,3,在癌症群体中最常见的是继发癌因性失眠 4,即由于放疗化疗等治疗方式对人体正常组织的影响,患者接受治疗后均会存在疼痛收稿日期:2023-06-19基金项目:陕西省自然科学基础研究计划(S2020-J
10、C-QN-0788)作者简介:刘 欢,硕士,E-mail:通信作者:穆允凤,博士,副主任医师,E-mail:J South Med Univ,2023,43(9):1629-1635doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2023.09.221629感,伴随恶心、呕吐、厌食、疲劳等不适,引起癌因性失眠症状 5。睡眠不足极易引起癌症患者免疫系统紊乱 6,降低生存时间和生存质量。目前认知行为治疗和药物治疗是最常用的治疗手段,然而认知行为治疗需要较长的治疗周期,成本较高并且疗效有限 7;药物治疗有可能带来诸如记忆障碍和精神错乱等副作用 8,与癌症的药物治疗也可能产生相互干扰,因此
11、亟需新的有效治疗手段。类比前期原发性失眠研究结果 9,从癌因性失眠患者大脑功能网络异常变化入手,寻找潜在的差异脑网络作为干预治疗的理论基础,目前还未见相关报道。根据报道,在失眠患者中通常观察到膝下前扣带皮层的活动受损 10,11,且失眠患者的杏仁核活动发生异常改变,对负性刺激的加工被强化并且持续时间更长 12,13。先前的研究发现,失眠患者的默认网络 14 和突显网络 15 表现出异常的连通性,这与主观睡眠障碍、高觉醒、不适应情绪调节和情绪状态整合紊乱有关 16。此外,失眠患者的右侧额中回的灰质体积显著减少,影响边缘系统增强了负面经历的回忆 17。这些结果表明广泛的功能网络异常可能是失眠的发病
12、机制之一。然而上述对失眠发病的机制研究聚焦于某个单一脑区或者孤立核团的功能改变,无法从整体上把握失眠发生的脑网络机制,而图论分析是通过计算全局和局部的神经网络特征分析全脑连接组的拓扑结构 18,更适合阐明失眠患者潜在的病理生理机制,在癌因性失眠的研究还未见相关报道。本研究创新地通过基于静息态功能磁共振(rs-fMRI)数据的图论分析方法研究宫颈癌放疗后癌因性失眠患者小世界网络和节点网络的改变,并将个体-靶向经颅磁刺激(IT-TMS)和个体背外侧前额叶(DLPFC)靶点相结合,从而探究癌因性失眠发病的脑网络机制和TMS干预治疗的机制,为癌因性失眠的治疗提供新的理论基础,最终期望改善癌症患者的睡眠
13、质量和生存质量。1 资料和方法1.1 研究对象本研究收集2018年1月2021年6月于陕西省肿瘤医院妇科肿瘤科就诊的宫颈癌患者。患者均处于A期、B1期或A1期,接受根治性放射治疗。由专业且经验丰富的医生进行标准化筛查,依据 精神障碍诊断和统计手册 第5版诊断为失眠。同步从本地社区招募年龄匹配的女性健康对照者。所有受试者均接受全面的身体和神经系统检查,并进行量表评估,包括匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表,失眠严重程度指数(ISI)量表,焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)。患者须符合:PSQI得分8;没有其它睡眠障碍;年龄5060岁。健康对照者须符合:无睡眠障碍史;PSQI7。两组均
14、适用以下排除标准:有其它精神疾病;轮班工人;有其他睡眠障碍,如睡眠呼吸暂停;体质量指数30;有重大神经或医学疾病史;有酗酒、吸毒史;有MRI禁忌症,如幽闭恐惧症、金属植入物、起搏器等;怀孕、哺乳或处于月经期的女性患者。总共纳入30名患者和30名年龄和受教育程度相匹配的女性健康对照者。本研究已获得陕西省肿瘤医院研究伦理审查委员会的批准(医伦审【2017】第145号),纳入研究的受试者均已签署知情同意书。1.2 磁共振数据采集影像采集均使用联影Discovery 770 3.0 T MRI扫描仪。受试者被要求在整个采集过程中保持静止和清醒,扫描在18点到20点之间进行。静息态功能成像采用以下参数:
15、视野(FOV)=224 mm224 mm,matrix=6464,回波时间(TE)=30 ms,重复时间(TR)=2000 ms,层厚=4 mm,翻转角=90,voxel size=3.5 mm3.5 mm40 mm。T1加权图像采用以下参数:TR=7.24 ms,TE=3.10 ms,FOV=256 mm256 mm,翻转角=10,层厚=0.5 mm,voxel size=0.5 mm0.5 mm1 mm。两组受试者均采用相同的参数。1.3 数据预处理使用DPABI软件(http:/rfmri.org/dpabi)对rs-fMRI图像进行预处理,该软件再现了 REST(http:/)和SPM
16、12(www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的程序。去除前10幅图像以确保MRI信号稳定,然后对其余200张图像进行时间校正和运动校正,在此期间计算平均平移,排除平移大于2 mm或旋转大于2的受试者数据。然后使用DARTEL方法将图像在空间上标准化到MNI空间,并使用半高全宽 6 mm6 mm6 mm的高斯核进行平滑处理,随后进行时间带通滤波(0.010.08 Hz)。最后使用Friston-24模型回归脑脊液信号和白质头动信号。1.4 脑网络分析根据图论分析,使用GRETNA软件(http:/www.nitrc.org/projects/gretna/)分析脑网络属性。使用A
17、AL图谱,将全脑分为116个网络节点,计算所有可能节点两两之间的时间序列的Pearson相关系数,为每个参与者生成一个116116的相关矩阵。与之前的一项研究类似 19,为了确保所有参与者的节点和连接数量匹配,使用间隔为0.01稀疏阈值(8%s50%),将每个受试者的相关矩阵转换为二进制矩阵,从而在整个稀疏阈值范围内构建了大脑功能连接体,得到了聚类系数(Cp)、归一化聚类系数()和本地效率(El)等功能分离指标,特征路径长度(Lp)、归一化特征路径长度()和全球效率(Eg)等功能整合指标,以及小世界指标(=/)。计算每个网络指标的曲线下面积(AUC),以进行进一步的统计比较。J South M
18、ed Univ,2023,43(9):1629-1635http:/www.j-16301.5 TMS治疗使用磁刺激器(深圳英智)结合神经导航机器人(黑海豚,西安索立德)进行IT-TMS治疗。参考之前的研究 20 方法确定个体左侧DLPFC刺激靶点。首先,采用层次凝聚聚类算法将 DLPFC 和膝下前扣带皮层(sgACC)划分为根据相关体素配对定义的多个功能亚核团。对于每个功能亚核团,可以识别出一个单一的时间序列值,它表示与中值时间序列相关性最强的时间序列。其次,计算了亚核团间Spearman相关系数矩阵。最后,通过考虑亚核团与目标靶区的负相关性,亚核团的体素大小、空间浓度和分散度来确定DLPF
19、C中的最优刺激靶点,在90%的静息运动阈值下,每天进行10次间歇性脉冲刺激(iTBS)治疗:每次输出1800个脉冲,间隔50 min进行下一次治疗,连续治疗5 d(共90 000个脉冲)。1.6 统计学分析使用SPSS18.0软件进行卡方检验和t检验,比较失眠患者和健康对照者的人口统计学和临床量表差异,以P0.05为差异有统计学意义。采用双样本t检验或配对样本t检验鉴别网络指标的变化,显著性阈值设置为P0.05,表1)。失眠患者的PSQI、ISI、SAS和SDS评分均显著高于健康对照者(P0.01,表1)。经IT-TMS治疗后,所有评分均有显著改善(P0.05,基线时平均平移0.1370.03
20、1,随访时平均平移0.1290.025),在基线时患者组与健康对照组也没有显著差异(P0.05,健康对照组平均平移0.1280.019)。CharacteristicsAge(years)Education(years)Duration of insomnia(months)PSQIISISASSDSPatients(n=30)52.56.416.73.836.110.513.72.421.53.254.37.656.89.2Healthy controls(n=30)53.76.317.12.6N/A4.691.64.653.342.37.044.47.1P0.890.79N/A0.010.
21、010.01 1,1,1,图1AC)。双样本t检验显示,与健康对照组相比,基线时患者组小世界网络表现出显著减少的小世界属性(图1A),更低的功能分离指标(EI和Cp,图1D、E)和异常的功能整合指标(增加的Eg和减少的Lp,图1F、G)。患者组经IT-TMS治疗后,随访时的上述小世界指标相较于基线时发生了显著逆转(P0.05),功能分离和功能整合效率得到了改善。2.3 节点网络局部拓扑属性基于NBS和配对t检验计算,将患者组经IT-TMS治疗后与基线时患者组之间网络拓扑和区域网络的差CharacteristicsPSQIISISASSDSBaseline(n=30)13.72.421.53.2
22、54.37.656.89.2Follow-up(n=30)6.92.36.92.147.46.646.26.7P0.010.010.010.01表2 IT-TMS治疗前后的临床量表结果Tab.2 ClinicalcharacteristicsofthepatientsbeforeandafterIT-TMSPSQI:Pittsburgh sleep quality index;ISI:Insomnia severity index;SAS:Self-ratinganxietyscale;SDS:Self-ratingdepressionscale.http:/www.j-J South Med
23、 Univ,2023,43(9):1629-16351631异进行了评估,获得有差异的脑区间连接(Edge)和节点(Node),使用BrainNet软件对NBS揭示的有统计学差异脑区进行可视化显示,发现在随访时与基线时相比节点网络间的功能连接减少,主要变化的节点区域有:左侧:前扣带回,额上回,顶上回,丘脑,杏仁核;右侧:前扣带回,额上回,颞中回,丘脑,岛叶和杏仁核(图2,表3)。2.4 功能连接与临床改善的相关性在患者组,未发现全局网络属性与临床量表评分的改变之间的相关性;ISI量表评分的改变与右侧岛叶和左侧额上回节点之间的功能连通性变化存在显著相关性(R2=0.276,P0.01,图3)。3
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