PD-1抑制剂所致免疫相关性糖尿病的药物治疗实践.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 80 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的药物治疗实践 张 静 富顺县人民医院,四川 富顺 643299 摘要:摘要:目的 探讨临床药师参与 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的药物治疗实践。方法 临床药师通过文献检索工具,结合患者的临床症状、检验及检查结果,与临床医师共同制定免疫相关性糖尿病的治疗方案,探讨后续免疫重启的时机与方案。结果 及时停用 PD-1 抑制剂后,通过早期规范胰岛素注射治疗,患者血糖控制尚可,后期成功行免疫重启治疗。结论 临床药师参与 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的临床实践,与临床医师共同制定个体化药物治疗方案,通过积极的
2、干预和建议,血糖达到了目标范围值,后期成功行免疫重启治疗,为患者的抗肿瘤治疗提供了有效的药学建议。关键词:关键词:免疫检查点抑制剂;PD-1 抑制剂;免疫相关性糖尿病;临床药师 中图分类号:中图分类号:R730 Drug therapy practice of immune related diabetes induced by PD-1 inhibitor ZHANG Jing Fushun County Peoples Hospital,Sichuan Fushun 643299 Abstract:Objective To explore the practice of clinical
3、pharmacists participating in the drug treatment of immune related diabetes caused by PD-1 inhibitors.Methods Clinical pharmacists,through literature retrieval tools,combined with the clinical symptoms,test and examination results of patients,worked with clinicians to formulate a treatment plan for i
4、mmune related diabetes,and explore the opportunity and plan for subsequent immune restart.After timely discontinuation of the PD-1 inhibitor,the patients blood sugar control was satisfactory through early standardized insulin injection therapy,and immune restart therapy was successfully performed in
5、 the later stage.Conclusion Clinical pharmacists participate in the clinical practice of immune related diabetes caused by PD-1 inhibitors,and work with clinicians to develop individualized drug treatment plans.Through active intervention and suggestions,blood sugar reaches the target range,and immu
6、ne restart treatment is successfully carried out in the later stage,which provides effective pharmaceutical suggestions for the anti-tumor treatment of patients.Keywords:immune checkpoint inhibitors;PD-1 inhibitor;Immune related diabetes;Clinical pharmacist 免疫检查点抑制剂(ICI)是用于增强免疫系统的免疫调节性抗体,免疫系统过度活化后发挥
7、疗效时可诱导机体产生自身免疫反应,导致各器官发生免疫相关不良事件。目前临床常用的 ICI 包括程序性死亡受体-1 抑制剂、程序性死亡配体-1 抑制剂及细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原抑制剂。ICI 相关糖尿病主要发生于程序性死亡受体-1 抑制剂(PD-1 抑制剂)中,卡瑞利珠单抗是一种具有免疫检查点抑制活性的 PD-1 抑制剂。ICI 相关糖尿病为免疫相关内分泌不良反应的一种,以暴发性 1 型糖尿病(FT1DM)多见,PD-1 抗体单独疗法其发生率约 0.4%-0.9%1,虽罕见但易并发酮症酸中毒,甚至威及生命。本研究分析了临床药师参与 1 例肺癌使用 PD-1 抑制剂后并发 1 型糖尿病及糖尿病
8、酮症酸中毒的诊治过程,通过查阅文献确定免疫相关性糖尿病的发生率和发生机制,协助医生制定免疫相关性糖尿病的治疗方案,探讨免疫治疗药物的停药指征、重启指中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 81 征及血糖控制的药物选择,为临床治疗免疫相关性糖尿病提供合理药学建议。1 病史概况 患者男,39 岁,身高 172cm,体重 55kg,PS 评分0 分,NRS 评分 0 分。既往有手术史:3+年行右肺下叶切除术。2022.1.12 门诊以“肺腺癌术后化疗后肿瘤标志物进行性升高”收入住院。入院前 3+年,患者体检CT 发现右肺下叶结节,于 2018.9.18 行右肺下叶切除术,术后病检提示:右肺下叶黏液腺癌
9、,肿瘤最大径为2.5cm,侵及脏层胸膜。于 2018.11.4、2018.12.15、2019.2.1、2019.3.9、2019.12.11、2020.1.19 行 6 周期术后辅助化疗:洛铂 50mg ivgtt d1+培美曲塞 0.8g ivgtt d1,q21d。2020.8.4 复查肿瘤标志物提示升高,于 2020.8.5、2020.9.5、2020.12.1 行 1、2、3 周期免疫治疗+靶向治疗+化疗:卡瑞利珠单抗 200mg ivgtt d1+贝伐珠单抗 400mg ivgtt d1+白蛋白结合型紫杉醇300mg ivgtt d2+奈达铂 110mg ivgtt d2,q21d
10、。2020.12.8 患者因晕倒住院,呼出气体有烂苹果气味,实验室检查:随机血糖23mmol/L,糖化血红蛋白7.5%,二氧化碳 7mmol/L,血气分析 7.287,尿酮体+,C 肽0.01ng/mL。临床诊断为糖尿病酮症酸中毒、1 型糖尿病,入院后积极予以胰岛素降血糖、纠正酸中毒及补液处理,密切监测患者血糖后,调整药物治疗方案为:德谷胰岛素注射液 10u 睡前皮下注射,门冬胰岛素注射液(早 6u、中 4u、晚 4u)三餐前皮下注射,患者血糖控制尚可。于 2021.1.28、2021.3.2、2021.4.13 行 4、5、6 周期靶向联合化疗,具体药物:贝伐珠单抗 400mg ivgtt
11、d1+白蛋白结合型紫杉醇 300mg ivgtt d1+奈达铂 110mg ivgtt d2,q21d,暂停免疫治疗药物。2022.1.12 为进一步抗肿瘤治疗收入住院。入院查体:体温:36.5,心率:78 次/分,呼吸:20次/分,血压:122/83mmHg。全身皮肤无黄染,浅表淋巴结未扪及肿大,心律齐,未闻及病理性杂音,双肺未闻及干湿啰音,腹软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,四肢无水肿。辅助检查:(2022.1.13)癌胚抗原 628.44ng/mL,鳞状上皮细胞癌抗原:1.80 ng/mL,细胞角蛋白 19 片段:3.76 ng/mL,糖类抗原 15-3:27.7 U/mL,糖类抗原
12、125:1923.50U/mL。血常规、肝肾功未见明显异常。入院诊断:1.右肺下叶腺癌术后(pT2aN0M1a 期)化疗后 2.免疫治疗后糖尿病 2 治疗经过 患者于 2022.1.13 给予第 1 周期免疫治疗+靶向治疗+化疗,具体药物:信迪利单抗 200mg ivgtt d1+贝伐珠单抗800mg ivgtt d1+多西他赛120mg ivgtt d1,q21d,化疗期间同时予以异甘草酸镁保肝、苯海拉明及地塞米松抗过敏、甲氧氯普胺及托烷司琼止吐。规律予以胰岛素降糖治疗:德谷胰岛素注射液 10u 睡前皮下注射,门冬胰岛素注射液(早 7u、中 6u、晚 6u)三餐前皮下注射,患者血糖控制尚可。
13、3 讨论 3.1 PD-1 抑制剂所致糖尿病的关联性分析 若患者免疫治疗前血糖值正常,经过免疫治疗后符合以下条件之一可诊断为免疫相关性糖尿病:1)空腹血糖值7.0mmol/L。2)给予 75g 葡萄糖负荷后 2h血糖值11.1mmol/L。3)出现多饮、多尿、多食、体重减少等典型症状或随机血糖11.1mmol/L 且出现代谢紊乱。ICI 相关糖尿病以 1 型糖尿病多见,常合并酮症酸中毒,早期不易发现。患者行 6 周期培美曲塞联合洛铂辅助化疗期间血糖控制尚可,未出现高血糖表现,且上述两药不良反应主要表现为骨髓抑制、肾毒性及胃肠道不良反应,暂不考虑培美曲塞或洛铂所致糖尿病。贝伐珠单抗为抑制肿瘤血管
14、生长的靶向药物,常见不良反应为高血压、出血、蛋白尿及血栓形成,引起糖代谢异常的不良反应的报道甚少,不考虑贝伐珠单抗所致糖尿病。患者免疫治疗前无糖尿病病史,否认家族糖尿病病史,因病情进展后加用 PD-1 抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗 3 周期后,突发晕倒住院,随机血糖23mmol/L,呼出气体有烂苹果气味,急查随机血糖、糖化血红蛋白、尿酮体及 C 肽均提示 1 型糖尿病并酮症酸中毒。筛选患者前期所用药物后考虑PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)所致免疫相关性糖尿病可能性大,且该患者初次确诊即为 1 型糖尿病合并酮症酸中毒。3.2 PD-1 抑制剂所致糖尿病的发生率及发生机制 ICI 相关糖尿病发生率较低
15、,在随机临床研究中报道为 0.2%2,真实世界约 0.9%3,PD-1 单抗单药疗法约 0.4%-0.9%。平均发病年龄 61 岁,发病患者用药方案包括单药 PD-1 单抗(71%)、PD-L1 单抗(8%)、CTLA-中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 82 4 单抗(3%)、CTLA-4 联合 PD-1(15%),一般发生在用药后 4.5 个周期,联合用药出现时间早于单药治疗(2.7个周期)4。ICI 相关糖尿病多见于 PD-1 抑制剂,其发生机制考虑与 T 细胞过度活化后破坏胰腺细胞相关,最终导致机体胰岛素的分泌与合成受限。PD-L1 在细胞中表达,而 PD-1 受体在 T 细胞中表达
16、,相互作用的 PD-1/PD-L1 可抑制自身反应性 T 细胞的激活,从而保护自身避免免疫性糖尿病5。动物实验发现给非肥胖糖尿病(NOD)小鼠注射PD-1/PD-L1单抗可导致糖尿病的发生,并伴有特异性 CD8+T 细胞介导的广泛破坏性胰岛炎6。T 细胞上 PD-1 的减少与免疫相关性糖尿病密切相关,在 1 型糖尿病患者中当 PD-1 在 T 细胞上表达减少,可诱导 T 细胞的过度活化,从而破坏胰岛细胞。研究发现某些人类白细胞抗原(HLA)基因型如 HLA-DQ2 和HLA-DQ8 与 1 型糖尿病易感性有关7,提示 ICI 相关糖尿病与遗传因素亦相关。由此可见,阻断 PD-1/PD-L1通路
17、引起 T 淋巴细胞过度激活并破坏胰岛细胞可能参与 ICIs 相关糖尿病的发生,尤其在糖尿病自身抗体阳性及 HLA 基因阳性的人群中易感。3.3 PD-1 抑制剂所致糖尿病的治疗 ICI 相关糖尿病根据其发生的严重程度可分为 4级:空腹血糖27.8mmol/L,有严重症状,有医学上重大后果或生命危险,无法进行日常活动,危及生命者为4 级8。对于 2 级及 2 级以上者需暂停免疫检查点抑制剂治疗,待血糖控制稳定后可重启免疫检查点抑制剂治疗。早期诊断与分型,一旦确诊后积极控制血糖有利于免疫相关性糖尿病患者的预后。ICI 相关糖尿病的诊断与分型应结合患者的血糖监测值、C 肽、糖化血红蛋白、胰岛自身抗体
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- PD 抑制剂 所致 免疫 相关性 糖尿病 药物 治疗 实践