二甲双胍在子痫前期中治疗潜能的研究进展.pdf
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1、综述 收稿日期:作者单位:山西医科大学山西 太原 山西医科大学第一医院山西 太原 基金项目:妊娠期严重并发症间充质干细胞疗法创新研究基地()通信作者 :./.二甲双胍在子痫前期中治疗潜能的研究进展张 楠杨海澜 摘 要子痫前期是妊娠期的一种严重并发症是造成妊娠不良结局的一大主要病因降压、解痉、镇静是主要的治疗原则但终止妊娠仍是唯一有效的治疗方法 目前对于其发病机制主要采用“二阶段”学说而在第二阶段胎盘因子入母体血循环后引起母体的一系列病理改变(如血管内皮的损伤、炎症反应的过度激活)会对母体的多器官功能带来损伤 二甲双胍作为一种有效的口服降糖药物有强大的生物学效应其在治疗其他疾病方面的作用也逐渐得
2、到肯定如治疗多囊卵巢疾病、大网膜血管、充血性心力衰竭、慢性肝肾疾病等 而二甲双胍在治疗这些疾病时所体现的改善血管内皮功能、增加血流量以及抑制炎症因子的作用在子痫前期的预防及治疗可能具有临床价值关键词 子痫前期二甲双胍血管内皮损伤炎症 ().:引言子痫前期为新发于妊娠期的高血压合并有蛋白尿或其他器官损伤的表现是造成孕产妇死亡的四大原因之一 目前其发病机制尚不明确比较公认的主要是绒毛外滋养细胞侵袭能力不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍、子宫胎盘血流灌注不足、胎盘绒毛缺血再灌注损伤 患者病情呈现出持续性进展趋势临床上采用的治疗原则依旧为降压、解痉、镇静必要时终止妊娠因此急需有效延缓子痫前期疾病进展的方法
3、二甲双胍是一种临床应用广泛的降血糖药物经济安全近年研究显示其在降血脂、抗肿瘤、抗炎、治疗多囊卵巢综合征甚至延缓衰老等方面也有很大益处 二甲双胍治疗疾病的药理作用包括改善血管内皮功能增加血管内血流量并且能起到一定的抗炎作用 而子痫前期发病机制学说中也涉及到了血管内皮损伤与炎症因子作用 因此本综述将从子痫前期的发病机制、二甲双胍药理作用及其研究进展、二甲双胍应用于妊娠期的安全性来探讨其用于治疗子痫前期的可能性 子痫前期发病机制 子痫前期危险因素高龄、肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠合并胰岛素抵抗、血脂异常等均为子痫前期发生的高危因素 高龄、肥胖、胰岛素抵抗会增加血脂代谢紊乱影响机体的抗氧化能力增加动脉粥样
4、硬化风险 若粥样硬化发生在胎盘血管则有可能影响滋养细胞浸润导致胎盘浅着床若发生在母体血管则会导致相应的器官血供不足及功能障碍 妊娠期糖尿病以及胰岛素抵抗还可引起孕妇内分泌代谢紊乱高血糖状态可促进超氧自由基的合成而这会损伤血管的内皮细胞导致外周血管痉挛收缩压力升高从而导致子痫前期的发生或疾病的进展实用药物与临床 年第 卷第 期 .子痫前期的发病机制子痫前期的发病机制尚未明确目前较为熟知的主要是“二阶段”学说 妊娠时绒毛外滋养层细胞浸润子宫内膜基质深入子宫肌层以及替代子宫螺旋小动脉的血管壁平滑肌细胞和内皮细胞完成血管的重塑重塑过程障碍将会导致胎盘血流灌注不足从而导致胎盘缺血缺氧影响胎儿生长发育并造
5、成母体子痫前期的发生线粒体在子痫前期的发病机制中起重要作用 胎盘作为母体与胎儿的物质交换枢纽充足的能量供应尤为重要 有研究显示子痫前期孕妇和子痫前期大鼠模型胎盘中 生成减少呈现缺氧状态 缺氧会刺激线粒体产生活性氧()线粒体 可以稳定缺氧诱导因子()从而调节代谢促进糖酵解过程但也因此增加可溶性酪氨酸激酶()的表达及释放 是血管内皮生长因子受体的剪接变体是内源性血管内皮生长因子()及胎盘生长因子()拮抗剂能引起广泛的内皮功能障碍其在血液中的浓度与子痫前期的严重程度呈正比可在症状出现前 周在母体血液中检测到 与线粒体 会表现出一种恶性循环可以相互诱导产生 有研究表明 处理内皮细胞可以抑制线粒体呼吸增
6、加糖酵解促进线粒体 的生成 但线粒体 过多反而会导致线粒体和细胞的不可逆损伤 有研究表明子痫前期患者的胎盘中有更多的活性氧生成 一项体外研究显示线粒体 可抑制滋养细胞侵袭并诱导滋养细胞凋亡此外子痫前期患者胎盘中核因子()的活化程度明显高于正常胎盘 的激活与炎症细胞浸润有关炎症细胞浸润释放出 等有毒物质和与血管收缩和血管功能有关的细胞因子在正常妊娠过程中 起很大作用参与了胚胎着床及发育以及胎盘形成过程 而子痫前期患者的 活性增加约为正常孕妇的 倍并且患者的血压水平、细小血管管壁的厚度以及胎盘发生病理变化也与 呈正相关 有研究显示氧化应激损伤和肿瘤坏死因子()均可增加滋养细胞 的活化二者有协同作用
7、核因子活化后通过诱导机体的炎性反应造成滋养细胞的凋亡以及血管内皮的损伤导致子痫前期症状的发生 二甲双胍的药理作用 降血糖二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生和糖原分解、提高肌肉组织对葡萄糖的摄取、延迟小肠对葡萄糖的吸收来实现降糖效果 其降糖机制涉及多条信号通路如通过增强胰岛素受体酪氨酸激酶及葡萄糖转运体的活性来增加葡萄糖的敏感性、增加肌糖原的合成通过激活腺苷活化蛋白激酶()改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢从而降低血糖 长期高血糖环境破坏血管内皮动物研究结果显示妊娠期糖尿病大鼠的血管内皮受损且其功能永久损伤 高糖环境使得血管内皮增厚、管腔狭窄导致小血管痉挛收缩从而影响血供不仅会影响胎盘的血液供应还会导致
8、子痫前期的发生 有研究表明妊娠期血糖在 /的患者子痫前期发生风险是血糖正常孕妇的 倍 而血糖 /的患者子痫前期发生风险增加至 倍 二甲双胍能够有效降低血糖浓度使血管内皮从高糖环境中解脱出来控制及延缓子痫前期病情 改善内皮功能增加血流量二甲双胍可以通过抑制线粒体电子传递链中的复合物()减少 和可溶性内啡肽()的分泌从而增强血管生成 此效应可以在很多组织细胞内发生包括肝细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、胰岛 细胞和神经细胞 抑制 还会引起线粒体有氧呼吸功能减弱 生成减少/的比例升高从而激活 二甲双胍也可以直接使其磷酸化或者先激活其上游激酶 再由 激活 继而通过磷酸化一些关键性的代谢酶或者激活转录因子调节
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