共价有机框架在肿瘤治疗中的应用.pdf
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1、第52卷 第4期2 0 2 3年 8月Vol.52,No.4Aug.,2 0 2 3上海师范大学学报(自然科学版)Journal of Shanghai Normal University(Natural Sciences)共价有机框架在肿瘤治疗中的应用何威,焦静静*(上海师范大学 化学与材料科学学院,上海200234)摘 要:共价有机框架(COFs)是一种具有二维(2D)或三维(3D)结构的共价有机多孔晶体材料,主要由碳(C)、氧(O)、氮(N)、硼(B)等元素通过共价键连接而成,具有低密度、大比表面积、多维性、多孔性和高有序晶体结构等优点.作为近几年发展起来的一种新型多孔晶体材料,由于其具
2、有良好的生物相容性、化学稳定性和表面易改性,已有许多报道证实了其在生物医药领域具有广阔的前景.文章概述了COFs在肿瘤治疗中的研究进展,包括药物递送、光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)和联合疗法,此外还讨论了 COFs在肿瘤治疗领域所面临的主要挑战和发展趋势.关键词:共价有机框架(COFs);肿瘤治疗;药物递送;光动力疗法(PDT);光热疗法(PTT)中图分类号:O 621.3;R 730.59 文献标志码:A 文章编号:1000-5137(2023)04-0404-08Application of covalent organic framework in cancer therapy
3、HE Wei,JIAO Jingjing*(College of Chemistry and Materials Science,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)Abstract:Covalent organic frameworks(COFs)are a kind of porous crystal materials with two-dimensional(2D)or three-dimensional(3D)structure,which are mainly composed of carbon(C),oxygen(O
4、),nitrogen(N),and boron(B)elements connected by covalent bonds.They have the advantages of low density,large specific surface area,multi-dimension,porosity,and high ordered crystal structure.As a new kind of porous crystal materials developed in recent years,they have been confirmed by many reports
5、that they have a broad prospect in the field of biomedicine because of their good biocompatibility,chemical stability,and easy surface modification.This review summarizes the research progress of COFs in cancer therapy,including drug delivery,photodynamic therapy(PDT),photothermal therapy(PTT),and c
6、ombination therapy.In addition,the main challenges and development trends of COFs in cancer therapy are also discussed.DOI:10.3969/J.ISSN.1000-5137.2023.04.002收稿日期:2022-07-15基金项目:上海市晨光计划(18CG48);上海市科技扬帆计划(19YF1436100);国家自然科学基金青年项目(21901164)作者简介:何 威(1998),男,硕士研究生,主要从事超分子笼设计合成及其在肿瘤治疗应用方面的研究.E-mail:*通信
7、作者:焦静静(1989),女,副教授,主要从事具有生物相容性超分子笼的设计组装和应用方面的研究.E-mail:引用格式:何威,焦静静.共价有机框架在肿瘤治疗中的应用 J.上海师范大学学报(自然科学版),2023,52(4):404411.Citation format:HE W,JIAO J J.Application of covalent organic framework in cancer therapy J.Journal of Shanghai Normal University(Natural Sciences),2023,52(4):404411.第4期何威,焦静静:共价有机框
8、架在肿瘤治疗中的应用Key words:covalent organic frameworks(COFs);cancer therapy;drug delivery;photodynamic therapy(PDT);photothermal therapy(PTT)0 引 言 目前,传统的肿瘤治疗方式,如手术、放疗、化疗和免疫治疗等,大多是基于对癌细胞的破坏,在这个过程中往往会损伤正常细胞,导致器官功能障碍、耐药性的产生和肿瘤的复发1.纳米医学作为传统癌症治疗的补充替代方法,特别是癌症纳米治疗,是当今研究者关注的一个热点.迄今为止,包括脂质体、介孔二氧化硅、金属氧化物、碳基材料和金属有机框架
9、(MOFs)在内的各种纳米颗粒已被应用于癌症纳米治疗2.然而,设计具有高生物相容性和低毒副作用的新型纳米材料仍然是一个挑战.共价有机框架(COFs)是近年来开发的一种由碳(C)、氧(O)、氮(N)、硼(B)等轻质元素通过共价键连接而成的具有二维(2D)或三维(3D)结构的多孔晶体材料,具有低密度、大比表面积、多维性、多孔性和高有序晶体结构等优点3.其具有良好的生物相容性、化学稳定性与表面易改性,在癌症治疗领域存在巨大的发展空间.近些年来,COFs因其各项优异的特性,在肿瘤治疗领域受到了研究者越来越多的关注,本文综述了COFs在肿瘤治疗中的应用.虽然COFs的制备及应用研究目前还处于起步阶段,且
10、面临着许多挑战,但其势必会为未来肿瘤治疗提供一些新的方法和途径.1 COFs作为药物载体 用于肿瘤治疗的细胞毒性类化疗药物,如阿霉素(DOX)、顺铂、紫杉醇等,往往因为靶向肿瘤细胞能力差,易对正常细胞造成损伤,从而导致一系列的副作用,并且化疗药物的稳定性和细胞代谢能力较差,这些都极大地影响了药物化疗在肿瘤治疗方面的应用,而纳米载药技术可以有效改善药物化疗的缺陷4.纳米载药系统对肿瘤的高通透性和滞留(EPR)效应增强了载药系统对肿瘤部位靶向传递的能力,极大地提高了它们在肿瘤部位的浓度.被广泛用作载药系统的载体(如无机纳米颗粒、生物相容性高分子材料、脂质体、MOFs等)通常缺乏肿瘤靶向性,化学稳定
11、性差、合成过程复杂,从载体中泄漏的有害金属离子会给机体带来次生伤害,从而导致治疗效果不理想1,3.因此,研制新型纳米药物载体用于肿瘤治疗仍然有很大的发展空间.2011年,ZHAO等5首次报道了COFs作为纳米载体在癌症治疗领域的应用,选择三聚氰胺(CC)与哌嗪构建了一个2D COFs(PAF-6),其比表面积为452 m2 g-1,孔径约为1.18 nm,具有良好的生物相容性.以布洛芬(分子尺寸为0.5 nm1.0 nm)为药物模型进行负载,PAF-6可以吸收0.35(质量分数)的布洛芬,体外释药结果显示:5 h内释药率为50%,10 h内释药率为75%,46 h几乎完全释放,与MOFs(如M
12、IL-10154和MIL-53等)相比,PAF-6表现出较高的释放率,从而证明了COFs在药物传递方面的应用前景.2015年,FANG 等6合成了 2种 3D 聚酰亚胺 COFs:PI-COF-4和 PI-COF-5,作为第一例应用为药物载体的 3D COFs,PI-COF-4 和 PI-COF-5 的比表面积分别为 1 085 m2 g-1和 699 m2 g-1,孔径分别为1.3 nm和1.0 nm.选择布洛芬为药物模型,与PAF-6相比,2种3D PI-COFs的释放速率均较低,同样,较小孔径互穿结构的PI-COF-5释放速率低于较大孔径非互穿结构的PI-COF-4.这一结果表明:药物在
13、COFs中的传递与孔的大小和几何形状相关.与其他多孔材料如纳米二氧化硅和聚合物颗粒相比,COFs在水中的分散性较差,这极大限制了其4052023年上海师范大学学报(自然科学版)J.Shanghai Normal Univ.(Nat.Sci.)在生物医学领域的发展.为了解决COFs在水中的稳定性问题,ZHAO等7通过醛胺缩合反应合成了2种亚胺类2D COFs:PI-3-COF和PI-2-COF,如图1(a)所示,它们在水中能保持良好的孔隙结构并以纳米粒子的形式稳定存在,且具有较高的载药能力和良好的生物相容性.LOTSCH 等8通过三嗪三苯基醛(TT-ald)与三嗪三苯胺(TT-am)反应合成了三
14、嗪三苯基亚胺COF(TTI-COF),如图1(b)所示,其在水中和弱酸环境中有良好的稳定性,并通过非共价相互作用(氢键)将COFs与槲皮素结合.用人乳腺癌细胞进行的增殖控制实验表明:与直接给药相比,COF负载药物治疗组细胞增殖率较低,进一步证实了COFs作为纳米载体运输药物的潜力.JIA等9通过组装聚乙二醇(PEG)修饰的单功能姜黄素衍生物(PEG-CCM)和氨基功能化COFs(APTES-COF-1),开发了一系列水分散性良好的聚合物-共价有机框架纳米复合材料:PEG-CCMAPTES-COF-1,如图1(c)所示.该系统可看作是以APTES-COF-1为油相,PEG-CCM为表面活性剂的胶
15、束,在该载药系统到达细胞内部后,PEG-CCM脱落,从而释放出DOX,与自由DOX制剂相比,抗肿瘤作用增强.这不仅是将抗癌药物DOX纳入COFs的首次尝试,也为水分散性COFs的合成提供了一种简便的方法.这一系列水分散性COFs的成功合成,极大推进了COFs在生物医药方面的研究进展.单纯的COFs并不具有癌细胞靶向性.为使COFs具有靶向性,BANERJEE等10合成了叶酸(FA)偶联的靶向乳腺癌细胞的共价有机纳米片(CONs)TpASH-FA,用于抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的靶向乳腺癌细胞给药,该系统的载药率为12%,通过荧光显微镜对细胞摄取进行了研究,与未和叶酸偶联的共价有机纳米片T
16、pASH相比,TpASH-FA更容易进入MDAMB-231细胞中,证实了TpASH-FA的成功靶向,如图2所示.这是首例具有癌细胞靶向性COFs载药系统的报道,虽然这种系统载药量较低,但是对乳腺癌细胞的成功靶向证实了其在肿瘤靶向给药方面的潜在价值.随着人们对COFs的不断深入研究,其在药物传递方面的应用也得到了飞速发展.2020年,WANG 等11通过溶剂热法合成了一种荧光COFs,其具有高荧光性,并通过-和氢键相互作用,将DOX加载到COFs上,有效构建了荧光共振能量转移体系,首次实现了通过肉眼简单监测载药情况,并实现了反应性释放.ANBAZHAGAN 等12通过炔烃和叠氮化物构建了一种以硫
17、醚为末端的含三唑桥的 COFs图1水分散性COFs在药物递送中的应用.(a)PI-3-COF和PI-2-COF结构;(b)TTI-COF与槲皮素的结构;(c)PEG-CCMAPTES-COF-1在肿瘤治疗中的应用406第4期何威,焦静静:共价有机框架在肿瘤治疗中的应用(TCOF),用于双模式刺激响应的抗癌药物传递系统,作为传递DOX的载体,研究证明TCOF-DOX-PEG体系对pH值和谷胱甘肽(GSH)敏感,与未加GSH相对比,添加GSH的DOX释放量提高了4倍;而与pH值为7.4时相比,pH值为5.0时DOX的释放量提高了3倍,证实了其具有良好的pH值和GSH刺激响应释药特性.这为COFs载
18、药的响应性释药提供了新的研究思路.2 COFs用于光动力疗法(PDT)PDT作为一种具有操作简单、副作用小等优点的无创治疗法,已被广泛应用于肿瘤治疗.其原理是利用光敏剂(PSs,如卟啉、叶绿素或BODIPY)在特定波长的照射下,产生活性氧(ROS),如:过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)、超氧化物(O2)、次氯酸盐(ClO)、过氧自由基(ROO )和羟基自由基(OH),造成癌细胞坏死或凋亡.传统的光敏剂通常存在疏水性较差和容易造成-堆积的问题,导致靶向肿瘤细胞能力差、治疗效果不佳,而COFs由于具有易修饰和较大比表面积等特性,能有效缓解这些问题13.此外,部分COFs具有扩展的共轭结构和
19、高度有序的-堆积作用,在激光照射下可产生1O2,因此在PDT中,COFs材料本身也可作为PDT的治疗剂14.2019 年,GUAN 等13报道了第一例基于纳米 COFs 的 PDT,以苯-1,3,5-三羧醛和叔丁基(4-氨基苯基)氨基甲酸酯为单体,制备了粒径为 110 nm的 COFs:LZU-1,并将单胺修饰的 BODIPY 和游离端醛基结合在LZU-1纳米颗粒上,成功实现了光敏剂BODIPY的纳米化,如图3(a)所示.由此产生的LZU-1-BODIPY2I在绿色LED照明下显著抑制HeLa和MCF-7细胞的活力.这为COFs的生物医学治疗平台开辟了新途径.此外,ZHANG等15合成了可肾脏
20、清除的超小COFs纳米点,与PEG偶联后,PEG包被的COFs纳米点(COF NDs-PEG)表现出更好的生理稳定性和生物相容性.COF NDs-PEG具有良好的光触发ROS产生能力,从而在体外和体内具有优异的PDT效率,如图3(b)所示.且由于COF NDs-PEG的尺寸非常小,可以通过肾脏过滤从体内清除,而不会产生长期毒性,凸显了基于COFs的纳米颗粒在癌症临床治疗中的潜力.2020年,WANG等16以镧系掺杂的上转换纳米颗粒(UCNP)为核心,通过核介导的亚胺聚合,实现了不同壳层厚度的纳米级 COFs(UCCOFs)的可控合成,并将 ROS 指示剂吲哚菁绿(ICG)加载到图2TpASH-
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