黄鼎智 肿瘤微环境干预进展.pptx
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1、肿瘤微环境干预应用研究进展黄鼎智天津医科大学肿瘤医院肿瘤微环境对肿瘤的生物学行为特征起着重要影响肿瘤微环境构成复杂l 癌细胞:对微环境主动调节和被动应答l 间质成分:成纤维细胞、内皮细胞、骨髓来源前体细胞、 免疫细胞l 活性成分:各种生长因子、炎症因子、miRNAl 微环境的理化状态:乏氧、酸碱l 其他:选择治疗的靶目标癌细胞 肿瘤干细胞 微环境肿瘤干细胞微环境癌主体细胞针对间质的干预肿瘤微环境间质为微环境重要组成CAF和TAM极为关键胰腺癌是一个富纤维肿瘤成纤维细胞:耐药、促增殖、转移、抑制免疫乏血供乏氧:对化疗、抗血管生成、放疗抗拒Courtesy of E. Collisson.白蛋白紫
2、杉醇 + 吉西他滨在患者肿瘤的异体移植瘤中显示强烈的基质纤维消除 基质崩溃效应白蛋白紫杉醇以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇消除了纤维增生的基质。提高癌细胞内化疗药物浓度。Maitra et al., AACR-NCI-EORTC Molecular Targets, Boston 2009nab-pac GEM + nab-pac1007550250036912 15 18 21 24 27 30Time (Months)Probability of Survival (%)Average z-score 0, high SPARC (n =19)Average z-score 0, low SPA
3、RC (n =17)P = .043117.8 mos8.1 mosVon Hoff D, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554.肿瘤间质SPARC表达Nab-paclitaxel疗效相关CD40单抗:抗间质又一范例Beatty G, et al. 2011 Science21名PC,GEM +CD40单抗结果:4例PR,11例SDBeatty G, et al. 2011 SciencePBS:缓冲液;IgG2a:对照单抗;FGK45:CD40单抗CEL:巨噬细胞抑制剂间质被清除呈现巨噬细胞依赖性肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)l 分泌多种活性因子:VEG
4、F、PDGF、FGF、TNF、IL-8、MMP等l 促进肿瘤血管生成、转移、免疫抑制、炎症反应肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)l HIF-1a抑制剂阻断TAM聚集l 促TAM2向TAM1转化,抗IL-10抗体l 靶向TAM效应分子:COX2抑制剂、贝伐珠单抗等肿瘤微环境中Treg不仅与免疫抑制相关,还与肿瘤化疗耐药相关Li JY, et al. J Immunol Res. 2014; 2014: 286170Shevchenko I. Int J Cancer. 2013 Jul;133(1):98-107部分化疗药物可以下调Treg多西他赛 吉西他滨针对活性因子的干预18肿瘤血管生成依赖于VE
5、GFVEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活有助于血管异常化刺激新血管生长增加血管通透性19贝伐珠单抗靶向VEGF,抑制血管生成19贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000582/WC500029
6、271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长(约20天),有助于持续控制肿瘤3西妥昔单抗阻断EGFR通路抑制结直肠癌细胞的增殖BRAFKRASEREG or AREGPI3KPTENEGFRPIP1PIP3Signaling to the nucleusLow expression of EGFR ligands decreased response to EGFR targeted agentsMutant BRAF ?decreased response to EGFR-targeted agentsPTEN loss of expression dec
7、reased response to EGFR-targeted agentsMutant KRAS decreased response to EGFR-targeted agents 靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS*KRAS野生型肿瘤;注:此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-3
8、0. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676. 6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019. 9. Douillard JY, et al. 20
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