第26讲交叉设计(易洪刚).ppt
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1、818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 交叉设计Cross-over DesignMedical Statistics医学统计学南京医科大学公共卫生学院 易洪刚1818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 2交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 3 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n1847年,Liebig:无机矿物质 ;Lawes:氨盐肥料。背景(
2、28 December 1814 31 August 1900)John Bennet LawesJustus Freiherr von Liebig(12 May 1803 18 April 1873)818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 4 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n1847年,Liebig:无机矿物质 ;Lawes:氨盐肥料。背景818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 5 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n如何比较两
3、种肥料的效果?设计1是否可行?背景氨盐肥料无机盐肥料地块A:季度1季度2818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 6 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n如何比较两种肥料的效果?设计2是否可行?背景氨盐肥料无机盐肥料地块A:季度1地块B:818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 7 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n如何比较两种肥料的效果?背景氨盐肥料无机盐肥料地块A:季度1地块B:季度2氨盐肥料无机盐肥料818 East Tianyua
4、n Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 8 最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。n1853年,Lawes设计了第一个交叉设计。背景氨盐肥料无机盐肥料地块A:季度1地块B:季度2氨盐肥料无机盐肥料818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 9交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 10随机化分组准备阶段阶段1洗脱期阶段2设计方法 最简单的22交叉设计: 由于用药在同一个体内部依次交替变化,
5、且交叉出现在各受试对象之间,交叉设计由此得名。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 11 清洗期(washout period)n介于两个阶段之间的停药间隙期;n使得受试者恢复到原始的生理、心理状态;n避免前一阶段处理因素对后一阶段的影响;设计方法 滞后效应(carry-over effect)n前一阶段的处理在后续的阶段中仍然存在的效应;n对交叉设计资料的统计学分析带来困难;818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 12交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用818
6、 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 13统计分析 两样本t检验(two-sample t test) 方差分析(ANOVA)818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 14统计分析两样本t检验(two-sample t test) nGrizzle(1965)、Hills和Armitage(1979)等提出了22交叉设计的两阶段分析策略 (two-stage approach)。n需要先检验两种药物的滞后效应是否相等,然后再分析处理效应。n如没有滞后效应,用两个阶段数据估计处理效应
7、。n如有滞后效应,仅用第一阶段估计处理效应。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 1522交叉设计n研究高剂量(A)和低剂量(B)的阿司匹林对病人胃出血的影响。n将16例病人随机分为两组,一组用药顺序为AB,另一组用药顺序为BA。n每个病人用药某剂量阿司匹林一周,休息一周后,再给予另一剂量的阿司匹林一周。统计分析818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 16顺序患者编号阶段12AB15.13.8BA22.93.9AB30.61.0AB44.83.1BA51.62.3AB64.
8、44.9BA74.05.8BA81.60.8AB92.31.3BA104.14.7BA113.20.9BA122.34.0AB134.92.3AB146.84.5BA153.43.6AB166.12.2表1 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 17统计分析818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 18顺序患者编号阶段第一阶段第二阶段A药B药AB15.13.830.61.044.83.164.44.992.31.3134.92.3146.
9、84.5166.12.2B药A药BA22.93.951.62.374.05.881.60.8104.14.7113.20.9122.34.0153.43.6表3 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 19用药顺序(Sequence)阶段(Period)第一阶段第二阶段AB4.37502.0141 2.88751.4357BA 2.8875 0.98043.25001.7784统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差) 各用药顺序及各阶段:818 East Tian
10、yuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 20用药顺序(Sequence)阶段(Period)各用药顺序组第一阶段第二阶段AB4.37502.0141 2.88751.43573.63131.8561BA 2.8875 0.98043.25001.77843.06881.3999统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差) 各用药顺序:818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 21用药顺序(Sequence)阶段(Period)各用药顺序组第一阶段第二阶段AB4.37502.
11、0141 2.88751.43573.63131.8561BA 2.8875 0.98043.25001.77843.06881.3999各用药阶段3.63131.71223.06881.5726统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差) 各用药阶段:818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 22处理(Treatment)用药顺序(Sequence)阶段(Period)各种药物第一阶段第二阶段AAB4.37502.0141 -3.81251.9252 BA- 3.25001.7784BAB- 2.8875
12、1.4357 2.88751.1876 BA2.8875 0.9804-统计分析 各种药物:表5 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差)818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 23统计分析 可能会涉及多种因素效应的检验:n处理效应n滞后效应n阶段效应n顺序效应n交互作用 取决于交叉设计的类型818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 24统计分析假设在22交叉设计中:n为总平均;n1、 2分别为两个阶段的效应;n1、 2分别为A、B不同处理的效应;n1、 2
13、分别为A、B两种药物的滞后效应;n假设:无顺序效应和交互作用。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 25用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析22交叉设计四次治疗效果的期望:注:为总平均;阶段效应;处理效应;为滞后效应。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 26用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析22交叉设计行差值的期望:用药顺序阶段I-阶段II甲组(
14、AB)乙组(BA)行差值:表7 22交叉设计行差值的期望值注:为总平均;阶段效应;处理效应;为滞后效应。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 27统计分析当两组的滞后效应相等(1 = 2)时,两种处理效应差别的点估计:当两组的滞后效应不相等(12)时,该方法就不再适用。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 28统计分析检验滞后效应:H0:1 = 2。n对于甲组中第k个个体,其两个阶段的行合计:n对于乙组中第k个个体,其两个阶段的行合计: 818 East Tianyuan
15、 Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 29统计分析检验滞后效应:H0:1 = 2。用药顺序行合计甲组(AB)乙组(BA)用药顺序组的效应差别:表8 22交叉设计行合计的期望值注:为总平均;阶段效应;处理效应;为滞后效应。 检验两组滞后效应是否相同,就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序组的平均值是否相同。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 30统计分析检验滞后效应:H0:1 = 2。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 31顺序患者编号阶段
16、行合计第一阶段第二阶段A药B药AB15.13.88.930.61.01.644.83.17.964.44.99.392.31.33.6134.92.37.2146.84.511.3166.12.28.3B药A药BA22.93.96.851.62.33.974.05.89.881.60.82.4104.14.78.8113.20.94.1122.34.06.3153.43.67表9 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 32. ttest s1= s2,unpTwo-sample t test w
17、ith equal variances-Variable | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. 95% Conf. Interval-+- s1 | 8 7.2625 1.118822 3.164507 4.616906 9.908094 s2 | 8 6.1375 .8948139 2.530916 4.021601 8.253399-+-combined | 16 6.7 .7071068 2.828427 5.192838 8.207163-+- diff | 1.125 1.432639 -1.947706 4.197706- diff = mean(s1) -
18、 mean(s2) t = 0.7853Ho: diff = 0 degrees of freedom = 14 Ha: diff 0 Pr(T |t|) = 0.4454 Pr(T t) = 0.2227nP=0.4454。按照检验水准0.10,差别无统计学意义,尚不能认为两组的滞后效应有差别。统计分析检验滞后效应:H0:1 = 2。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 33统计分析检验处理效应:H0:1 = 2 。n在第1个用药顺序组中的第k个个体,两个阶段的疗效的差值:n在第2个用药顺序组中的第k个个体,两个阶段的疗效的差值:
19、 818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 34用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析检验处理效应:H0:1 = 2 。用药顺序阶段I-阶段II甲组(AB)乙组(BA)行差值:表10 22交叉设计行差值的期望值(假设1 = 2)注:为总平均;阶段效应;处理效应;为滞后效应。818 East Tianyuan Rd. Nanjing, PR China, 211166 | 35检验处理效应:H0: 1 = 2 。 检验两组处理效应是否相同,就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序
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