中药干预骨髓间充质干细胞治疗骨质疏松症的研究进展.pdf
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1、中药干预骨髓间充质干细胞治疗骨质疏松症的研究进展李灵达熊 勇周广文杨傲飞吕浩源(.湖北中医药大学湖北 武汉.湖北中医药大学附属湖北省中医院湖北武汉.湖北中医药大学黄家湖医院湖北 武汉)关键词 骨髓间充质干细胞骨质疏松症成骨分化成脂分化迁移归巢:./.中图分类号 文献标识码 文章编号 ()骨质疏松症()是一种以骨量快速降低和骨小梁微观结构变稀疏以及因此导致骨强度降低和骨折风险增加为特征的与机体代谢、内分泌紊乱高度相关的全身性骨骼疾病 在我国有着数量庞大的 患者群体 岁以上人口中女性患病率高达.男性发病率也有.患者因骨质流失骨强度降低导致的骨质疏松性骨折和长期慢性全身骨痛等极大地降低了患者生活质量
2、提高了远期死亡风险 间充质干细胞()是分化于中胚层的具有通信作者 吕浩源 :.基金项目 国家自然科学基金青年科学基金项目()湖北省卫生健康委中医药科研项目(青年人才项目)()武汉市卫生健康委中医药科研项目(青年项目)()强大的多向分化、自我更新潜能的多能干细胞在一定生化环境下可分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞、神经细胞等其低免疫原性和相对易于获取的特点使其成为目前各类组织修复的最理想种子细胞在防治骨质疏松方面骨髓间充质干细胞()的研究最为深入成效也最为显著 但单纯的 移植疗法仍面临三大难题:体内存活率低、自发归巢数量有限、成骨分化效率不理想 中医药的现代化为解决以上难题提供了新策略
3、本文将从促进成骨分化、抑制成脂分化、促进迁移归巢、抑制破骨细胞活化、干预外泌体、结合生物复合材料等方面对中药干预 治疗 的研究进展进行综述 中医学对 移植防治 的认识 中医对的认识中医古籍未见“骨质疏松 窦建卫朱中博李康乐等.阳和汤含药血清对乳腺癌细胞、表达的影响.国际中医中药杂志():.窦建卫黄芊赵天一等.阳和汤对乳腺癌 细胞 、表达的影响.四川中医():.澎湃.基于/信号通路探讨阳和汤对人三阴性乳腺癌细胞增殖的影响.兰州:甘肃中医药大学.刘丽颖窦建卫李高彪等.阳和汤含药血清对乳腺癌 细胞、及 表达的影响.国际中医中药杂志():.崔永佳左曦卢雯平.基于数据挖掘探讨卢雯平教授治疗三阴性乳腺癌用
4、药经验.世界科学技术 中医药现代化():.崔永佳卓至丽卢雯平.基于 差异性探讨化毒三阴方对气虚质三阴乳腺癌/通路的调控作用.中国实验方剂学杂志():.张玉柱陈红风.顾氏外科第四代传人治疗乳腺癌术后经验浅析.中华中医药杂志():.张玉柱陈红风.基于 通路评价益气小复方对三阴性乳腺癌顺铂耐药的逆转作用.上海中医药大学学报():.程旭锋张新峰刘琦等.药对“附子 白术”对裸鼠乳腺癌骨转移 通路的影响.中华中医药学刊():.李德辉苏伊璠范焕芳等.西黄丸对大鼠乳腺癌癌前病变的阻断作用及对 蛋白表达的影响.中国老年学杂志():.收稿日期 现代中西医结合杂志 ()症”这一病名现在一般将 归于“骨极”“肾虚腰痛
5、”“痹证”“骨枯”“骨痿”“骨缩”“骨痹”“痿症”等中医病症范畴 如千金要方骨极提到如果“肾病”则会出现“牙齿苦痛”“不能久立”“身癖脑髓酸”等症状并称之为“骨极”备急千金要方肾脏脉论第一中指出:“足少阴气绝”则会出现“腰脊痛不可以俯仰屈伸”等症状并将此症命名为“骨枯”扁鹊心书云:“骨缩病此由肾气虚惫肾主骨肾水既涸则诸骨皆枯渐至短缩”以上所述的身长缩短、牙齿及全身骨骼疼痛、脊柱畸形和屈伸不利、腰痛、关节疼痛等症状均与 相吻合 的核心病机是肾虚其标在骨而其本在肾 如素问阴阳应象大论曰“肾主身之骨髓”医经精义五脏所主中有:“肾藏精精生髓髓生骨故骨者肾之所合也髓者精之所生也精足则髓足髓在骨内髓足者则
6、骨强”高度概括了肾 骨 髓之间的相互关系即肾中精气盛衰决定着髓与骨的功能强弱 如果肾气亏虚精髓不能充养于骨则会出现素问痿论中描述的“骨枯髓减”最终导致“骨痿”根据中医脏腑辨证理论一般将 分为肾阴阳俱虚证、肾阳亏虚证、肾虚血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、脾胃虚弱证以及气滞血瘀证 个常见证型可见 的病位在肾肝脾三脏以肾虚为核心病机常伴有肝失条达和脾失健运具有本虚标实的特点本虚主要责之于肾标实主要责之于瘀血阻滞 中医学对 的认识 现代中医学者一般把 归于“肾精”的抽象概念范畴认为 是“肾精”在细胞层面的具象表现 二者来源相似灵枢经脉云:“人始生先成精皮肤坚而毛发长”“肾精”源于父母生殖之精的阴阳和合
7、 源于胚胎早期的中胚层同为机体的生命根源 两者都调控着机体的生长壮老如素问上古天真论中代表肾精充盈功能活跃的“天癸”随着年龄增长逐渐“天癸竭”出现头发脱落牙齿枯槁面容憔悴甚至“无子”等一系列“形坏”的表现 相似的 的增殖活性、多向分化能力也会随着年龄的增长而逐渐减退导致机体衰老 具体到骨生理方面二者在骨骼发生、发育、生长以及修复和重建过程中都承担着重要角色 中医学认为“肾藏精主骨”肾阴阳协调肾精充足则骨骼壮实 最早发现于骨髓中其成骨活性也最强对维持骨的正常生理功能意义重大 与 的关系 在多种转录因子、信号通路、等的调控下从成骨祖细胞到成骨前体细胞逐步分化为成骨细胞最后矿化为骨细胞这一分化过程是
8、骨骼形成、发育、修复、重建的核心环节 的发生和 的功能降低者互为因果 随着机体老化 的活性降低干性逐渐丧失凋亡增加成骨分化减弱成脂分化增强归巢效率大幅降低这些都是导致骨质疏松的重要因素 反过来 患者以及易患 的人群(如老年人、绝经后女性、长期大量使用糖皮质激素者)的骨髓微环境会引起 活性降低、成脂分化大于成骨分化、归巢率低下的病理表现 的防治方面大量实验研究证明 移植以及促进 增殖、成骨、归巢等手段均能高效阻断这一病理性因果循环 中药通过多途径干预 治疗 的实验研究现状 中药对 增殖以及成骨分化的影响 的成骨分化和促进成骨细胞成熟的能力调控着骨组织的生理病理全过程 中药可调控成骨相关的信号通路
9、及其启动因子和效应原件 通路方面以、通路的研究最广泛且深入 转录因子方面 家族转录因子 ()和 等效应转录因子决定着成骨分化走向 中药单味药、中药单体对 增殖以及成骨分化的影响 淫羊藿苷()可与雌激素受体结合发挥弱雌激素效应高巳东等通过疗效对比发现相较于单独使用 或雌激素()与 协同使用对大鼠 成骨分化的促进作用更明显 此外 对内环境 水平的双向调节作用和上调核内雌激素受体()表达的作用可消除激素替代疗法的不良反应 实验表明淫羊藿素能通过激活/信号通路诱导 向成骨细胞分化起到抗骨质疏松的作用 值得注意的是淫羊藿苷、淫羊藿次苷、淫羊藿次苷的代谢产物中都包含淫羊藿素因而淫羊藿在体内的抗骨质疏松活性
10、强大且持久/通路是 向成骨细胞方向分化成熟的关键路径 在经典路径中的()可对 进行降解从而抑制下游成骨相关基因的表达而/(/)与 蛋白结合可活化 结合蛋白()从而抑制 保证足量的 现代中西医结合杂志 ()进入细胞核使 与 的 表达增加改善成骨分化率 相关研究发现骨碎补含药血清对 的增殖及成骨分化的促进作用机制可能与/信号通路的激活有关 薛海鹏等直接给予大鼠不同浓度骨碎补水煎液灌胃成骨相关指标检测结果证实骨碎补饮片以水煎服的方式也能有效诱导 定向成骨关于黄芪上调血清维生素 对于 成骨分化的意义李倩等的实验研究表明这一作用是黄芪通过上调维生素 活化酶 下调维生素 灭活酶 并调节其相应蛋白的表达从而
11、维持稳定的血清()(维生素 在体内代谢后发挥作用的活性成分)含量为 成骨分化提供了所需的微环境 李应福发现低剂量组(./)麝香可显著提高大鼠 的碱性磷酸酶()活性增加钙化结节数量上调型胶原表达量证明了麝香具有良好的促 定向成骨作用 杨锋等发现补骨脂素可提高 的 活性利用生物芯片和生物信息学工具对这一过程中 的表达差异变化进行筛选 和 分 析 得 出 差 异 最 显 著 的 两 个(、)用 技术进行检测并比对 提示补骨脂素促进 成骨分化作用的机制与、的表达差异高度相关 中药复方对 增殖以及成骨分化的影响 朱余俊等收集 患者手术中取出的骨髓分离 并培养传代 制备复方补肾活血颗粒含药血清后以不同浓度
12、对人 进行干预结果发现剂量组对人 的增殖和促成骨分化作用最突出/信号通路中的、和蛋白的高表达可能是其刺激人 增殖和成骨的内在机制 高举会等 发现相较于福善美组和诱导剂组左归丸、右归丸对大鼠 的促成骨分化作用都更显著且二者的机制都涉及 信号通路的激活都可以上调 中、的 表达量除此之外左归丸还能增加、的表达 周湘琳等将补肾健骨方制备为不同浓度的含药血清(、)加入细胞培养基中分别对大鼠 和 进行体外培养结果发现 含药血清提升 的各项增殖和成骨指标最明显 含药血清对大鼠 的增殖和成骨活性促进作用最显著 中药对 成脂分化的影响 患者髓腔内脂肪含量显著高于正常人这与 的成脂分化活性增强而成骨能力降低高度相
13、关 一般而言能够促使 向成脂细胞分化的因素反过来会抑制向成骨分化而诱导成骨分化的因子也能够抑制脂肪细胞的分化成熟故具有抑制成脂分化功能的药物也具备促进成骨的作用进而实现对 成骨 成脂分化的双向调节 中药单味药、单体对 成脂分化的影响相关研究发现各剂量骨碎补总黄酮组的 、的表达量均较空白组显著升高 而过氧化物酶体增殖物激活受体()的表达量较空白组没有明显变化提示骨碎补总黄酮可通过/通路上调成骨相关因子的表达同时使成脂分化转录因子的表达保持原有水平进而将 的骨 脂分化维持在正常水平 而王军松等的实验则证明了骨碎补总黄酮可介导/信号通路对 及蛋白的表达起到强大的抑制作用 李琰等发现骨碎补水煎液不仅能
14、通过上调/信号通路中、的表达使去卵巢大鼠骨密度升高还能下调、的表达降低各项成脂指标 张洪跃等的研究发现补骨脂素对 的分化倾向也具有双向调节作用其中抑制成脂倾向的作用是通过下调/、的蛋白表达实现的 刘颖等发现用朝藿定 干预小鼠原代 可激活骨保护素()/核因子 受体活化因子配体()/核因子 受体活化因子()信号通路从而上调/的比值进而发挥促 成骨分化、促成骨细胞矿化的作用同时其高剂量组表现出较强的抑制脂向分化能力通过以上机制朝藿定 可减少骨量流失治疗骨质疏松 有研究指出淫羊藿苷的抗骨质疏松作用是通过调控/信号通路双向调节 的定向分化实现的 一方面上调、骨桥蛋白()等成骨标志物的表达促 成骨同时下调
15、、等成脂关键因子表达以抑制 脂向分化 中药复方对 成脂分化的影响 刘波等发现体外培养的大鼠 中的成脂分化关现代中西医结合杂志 ()键标记物 与/能在二仙汤含药血清的干预下显著降低 的表达则被上调另外二仙汤能上调 的表达竞争性地减少 与 的配对阻断骨吸收信号的传递即二仙汤既能够双向调节 的分化倾向又能双相干预成骨 破骨进程从而维持骨动态平衡 陈锦成等发现(信号通路抑制剂)可抑制龟鹿二仙胶含药血清对大鼠 的促增殖作用抑制龟鹿二仙胶含药血清对、/、等成骨相关 和蛋白表达水平的提高相较于龟鹿二仙胶组 降低了细胞的 活性和矿化程度高表达成脂转录因子 可见龟鹿二仙胶调控大鼠 骨 脂分化平衡的机制与/信号通
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