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1、第 期 年 月讲座与综述 基金项目:山西省教育厅高校科技创新计划项目()作者单位:山西省太原市,山西医科大学(张烟烟);山西省太原市,山西医科大学第一医院老年科(杜毓锋)通信作者:杜毓锋,:相关肌肉减少症发病机制的研究进展张烟烟 杜毓锋 中图分类号 文献标志码 :是一种严重影响健康的呼吸道疾病,其特征是进行性发展且不可逆转的气流受限。除了呼吸道症状外,还会对身体功能(身体活动水平、肌肉质量和力量)和生活质量等产生负面影响。肌肉减少症是以骨骼肌质量和力量进行性下降为特征的全身性疾病,是 常见的肺外合并症,可增加骨质减少、骨质疏松症和低骨密度的风险。等的一项荟萃分析显示,与同龄的对照组相比,病人肌
2、肉减少症的患病率更高。年的一项 分析共纳入了 例 病人,其中肌肉减少症的总患病率约为 ,且病情较重慢性阻塞性肺疾病全球倡议(,)期的病人肌肉减少症患病率明显高于病情较轻(期)的病人(比)。由此可见,肌肉减少症在 病人中的患病率较高,且可能与疾病的严重程度相关。本文拟从炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍、肌肉再生能力受损、缺乏活动、低氧血症、营养不良、糖皮质激素(,)等方面探讨 相关肌肉减少症的发病机制。炎症反应 炎症介质 病人肺组织中的免疫细胞和上皮细胞可分泌和释放促炎(,)介质,如、等。等测量了 例稳定期 病人静脉血中炎症生物标志物水平,包括高敏感性肿瘤坏死因子(,)和,结果显示,肌肉减少症
3、病人的 和 水平显著高于无肌肉减少症病人。等的研究也显示,伴肌肉减少症病人的血清 浓度显著高于无肌肉减少症的 病人,且 与骨骼肌质量指数(,)呈负相关。通过多种途径调节肌肉质量信号传导,过度表达会导致骨骼肌蛋白降解,损害肌肉再生过程和肌源性反应,引起肌肉萎缩。一方面,可以通过抑制成肌分化因子(,)来减少肌肉再生。另一方面,通过激活 诱导肌肉特异性环指蛋白(,)的表达并增加泛素蛋白酶体系统(,)的活性,导致肌肉蛋白质降解。此外,还可与肿瘤坏死因子受体(,)结合,导致半胱天冬酶级联反应的下游激活,刺激骨骼肌的细胞核凋亡。总体而言,与肌肉减少症的发病机制有关。作为另一种重要的 细胞因子,对骨骼肌有双
4、向作用。它是骨骼肌在运动过程中释放的重要肌肉细胞分子,可以促进肌肉纤维代谢和再生。当 通过反式信号通路激活细胞时,则具有促炎作用。体外研究表明,可以抑制胰岛素样生长因子实用老年医学 年 月第 卷第 期 ,(,)的分泌及其生物活性,对肌肉功能产生负面影响。此外,还可以促进肌肉纤维中肌肉生长抑制素和半胱天冬酶 的表达,增加肌肉蛋白质的水解。蛋白水解途径肺组织中的 细胞因子“外溢”,进一步激活远处组织中的炎症细胞,最终导致全身炎症。各种研究表明,全身炎症引发的蛋白质合成分解代谢失衡是导致骨骼肌萎缩和肌肉力量下降的主要因素。炎症可以通过上调关键的蛋白水解途径,例 如 和 自 噬 溶 酶 体 途 径(,
5、)导致肌肉萎缩。在很多情况下,肌肉质量的急性丧失主要取决于 介导的肌肉蛋白质分解增加,该过程的限速酶包括 连接酶萎缩素()和。在多种炎症细胞因子的刺激下,肌肉中激活的 可增加 的表达,进而激活,增加蛋白质分解代谢,导致肌肉萎缩。人自噬启动蛋白(,)是自噬的上游调节因子,其活性与其在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(,)催化下丝氨酸 上的磷酸化呈反比。肺部出现炎症后,损伤反应调节蛋白(,)的信使()和蛋白表达水平迅速增加,上调并通过结节性硬化症蛋白复合体(,)抑制,进而启动骨骼肌的自噬,引起肌肉萎缩。自噬的另一个重要的上游调节因子是叉头框蛋白(),几乎有一半的萎缩相关基因受 调节。在肺部炎症后肌肉萎
6、缩期间,水平升高、活性增加,可调控自噬相关基因(如、等)的转录,启动骨骼肌的自噬。由此可见,除了,介导的蛋白质水解也参与了肺部炎症诱导的肌肉萎缩。氧化应激与线粒体功能障碍氧化应激在 相关肌肉减少症的病理生理学中起着重要作用。活性氧(,)主要产生于线粒体呼吸链和其他氧化系统。在正常生理状态下,骨骼肌会激活内源性抗氧化防御程序,将 维持在“功能性”水平。当机体处于病理状态时,以更高的速率合成,打破机体氧化和抗氧化之间的平衡,从而导致氧化应激。病人中常存在氧化应激,特别是在急性加重期,可以释放更多的 和脂质过氧化产物。等研究发现,血浆高水平的硫代巴比妥酸反应物(,)和过氧化氢酶(,)导致个体患 相关
7、肌肉减少症的概率分别增加了 倍和 倍。等研究发现,在 病 人 中,超 氧 化 物 歧 化 酶(,)的活性与肌肉质量相关。骨骼肌细胞暴露于各种 和活性氮(,)中,可激活 并上调肌肉萎缩盒 基因(,)和,促进肌肉分解代谢。也有研究表明,氧化应激会激活 丝裂原活化蛋白激酶(,)信号通路,活化的 促进 的核易位,进而促进与 和自噬相关因子的转录,例如、和 腺病毒 相互作用蛋白(),导致肌肉纤维类型转移和肌肉萎缩。等观察到,在活动和非禁食的条件下,小鼠的肌肉组织中 羟基壬烯醛(,)水平明显升高,且伴随着 通路的激活,以及、和 蛋白表达的增加。此外,他们发现抗氧化剂和 抑制剂可以抑制上述途径,改善肌肉质量
8、减轻,这些证据为治疗 病人肌肉功能障碍提供了治疗策略。不仅在发育时期,而且在整个生命周期中都是肌肉质量和功能的重要调节因子。可以通过磷酸肌醇 激酶(,)丝氨酸 苏氨酸激酶()哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(,)途径增加骨骼肌蛋白质合成。而氧化应激可以阻断上述通路,从而减少肌肉蛋白合成,诱导肌肉减少。氧化应激还可引起 损伤。等研究发现,在吸烟条件下,病人的肺 中 羟基脱氧鸟苷(,)水平是健康对照组的 倍。线粒体是细胞内氧化剂的主要来源,也是氧化应激的主要靶标。由于线粒体(,)靠近电子传递链,并且缺乏保护性组蛋白,因此,更容易受到氧化损伤。由 氧化损伤引起的线粒体功能障碍将引发恶性循环,导致 产生减少和
9、进一步生成,最终通过蛋白质合成减少以及 介导的 和 的激活触发细胞凋亡和蛋白质水解。此外,线粒体自噬可能也参与了 相关肌肉减少症。在线粒体自噬机制中,(一种实用老年医学 年 月第 卷第 期 ,泛素连接酶)途径起着至关重要的作用。等将 敲除的 小鼠模型暴露于香烟烟雾提取物(,)中,结果发现 和 的表达明显增加,同时伴随着受损线粒体在其肢体肌肉中的积累。此外,他们还发现 敲低显著改善了 诱导的肌球蛋白重链(,)减少和肌管萎缩。这些证据表明,介导的线粒体自噬不足在 诱导的肌管萎缩和 相关肌肉减少症机制中可能起着关键作用。肌肉再生能力受损卫星细胞是肌肉干细胞,在骨骼肌纤维成形、重塑、生长和修复中起着至
10、关重要的作用。等研究发现,肌肉减少性 病人的最小端粒长度显著缩短,这意味着在该人群中衰老卫星细胞数目可能增加,影响了 病人骨骼肌再生能力,进而导致肌肉减少。肌肉生长抑制素(,)由骨骼肌表达和分泌,可以在多个水平上抑制肌肉生长,包括抑制卫星细胞增殖和成肌细胞分化。有研究表明,与健康对照组相比,病人循环中的 水平升高,且与肌肉质量呈负相关。而且 病人下肢肌肉的肌生成信号传导发生了改变,再生分化潜力显著降低。等在营养良好、肌肉减少性 病人的股外侧肌中观察到,含量、混合纤维比例、肌肉损伤以及()染色阳性细胞数量显著增加。这些结果均表明,病人可能存在骨骼肌再生能力受损,并导致肌肉减少。缺乏活动久坐不动的
11、生活方式是 病人的显著特征,这对骨骼肌的质量和功能有着重要影响。肌肉的废用会引起各种类型的骨骼肌纤维萎缩,其中对型纤维的影响最大。在肌肉废用萎缩期间,骨骼肌中的蛋白质合成减少,蛋白质水解增加。有研究表明,肌肉废用可以通过诱导骨骼肌纤维中 的增加和 信号通路的减少来诱导 和 的转录激活,从而激活蛋白水解系统,诱导肌肉萎缩。低氧血症低氧血症引起的组织缺氧是肌肉萎缩的触发因素。在 病人中,肺功能的进行性下降可能会引起血氧饱和度降低,机体组织缺氧。慢性缺氧可导致肌肉纤维尺寸减小、毛细血管和线粒体功能改变以及氧化应激增加。缺氧能够在多个水平上抑制肌肉蛋白质的合成,包括抑制 的活性、调控 和单磷酸腺苷依赖
12、的蛋白激酶 (),。有研究证明,缺氧可以通过 途径降解 来抑制肌母细胞分化,进而影响骨骼肌的再生潜力。此外,缺氧也可能通过诱导炎症反应引起肌肉萎缩,以及增加 影响骨骼肌收缩功能。营养不良营养不良是饮食能量摄入和消耗不平衡的结果。病人的基础代谢加快,在静息状态下能量消耗明显增加,且普遍饮食质量差和营养缺乏,使得机体长期营养不良。营养不良影响了约 的老年 病人,在肌肉减少症的发展中也起着重要作用。机体营养物质缺乏是自噬降解的有效刺激,可通过抑制,增强 活性,促进自噬体的形成。同时,缺乏营养物质会激活,增加蛋白质泛素化,从而导致蛋白酶水解。还有证据表明,氨基酸剥夺后肌生成受损可能涉及 表达降低,减弱
13、了蛋白质合成信号。具有抗炎特性,常用于 急性加重期。和 信号通路在肌肉质量维持中起拮抗作用,可以抑制肌肉中 的表达,加速胰岛素底物(,)蛋白降解,并通过增加 与抑制 活性,从而抑制 磷酸化,使肌肉蛋白质合成受阻、分解增加。也可以通过诱导 的表达影响 活性,进一步抑制 表达,并加强 下游信号的传导。也有研究表明,受体激活可以增加 的转录,和糖原合酶激酶(,)可以激活一些肌肉萎缩基因,促进肌肉蛋白降解。此外,还可以促进 表达,抑制 信号转导途径,从而抑制骨骼肌蛋白质合成。其他因素 抵抗素 抵抗素是由免疫细胞,特别是巨噬细胞表达和分泌的一种激素。最近,抵抗素被认为与许多实用老年医学 年 月第 卷第
14、期 ,炎症反应相关,其中包括 伴肌肉减少症的全身炎症。抵抗素与 样受体(,)结合后可激活 和 通路,导致肌肉萎缩和肌肉功能障碍。此外,在小鼠模型中,抵抗素还可以通过微小 ()诱导 细胞中的脂质异位沉积,而骨骼肌的异位脂肪沉积也被认为是肌肉减少症的重要组成部分。等也发现,肌肉减少的 病人的血清抵抗素水平显著高于肌肉正常的 病人。这些结果表明,抵抗素可能与 相关肌肉减少症的发展密切相关。外泌体 有报道称,外泌体是 中潜在的炎症介质,其内容物(、蛋白质)可能介导细胞之间的 信号传导。病人的血浆外泌体水平较高,并且与血浆、和 水平相关。邓明明等发现,血浆外泌体通过增加骨骼肌细胞的乳酸分泌量抑制 生成,
15、进而影响骨骼肌的糖代谢过程。此外,他们还发现,与肌肉功能正常的 病人相比,肌肉减少性 病人体内 和 的表达水平显著上调,进一步增加了蛋白质水解速度和 活性。遗憾的是,该研究仅证明了血浆外泌体参与了 相关肌肉减少症的发生与发展,并未明确是外泌体中的何种成分发挥功能。生长分化因子(,)是转化生长因子 家族的成员,主要参与细胞生长、分化、发育和组织修复。有研究表明,水平升高与 密切相关。等研究发现,病人的血清 水平与骨骼肌质量、握力以及股四头肌肌肉力量呈明显负相关。此外,等的研究表明,血浆 水平与 和 在肌肉中的表达呈负相关,在培养的肌管中也观察到,可以抑制 的表达,而这些 在骨骼肌的发育和维持中具
16、有重要作用。这些研究表明,可能在 病人肌肉萎缩的发展中起直接作用,但具体机制还未明确。吸烟 吸烟是 的主要病因,也是肌肉减少症的危险因素。一项针对大鼠的研究表明,长期吸烟可能导致肌肉纤维横截面积以及纤维类型向快速糖酵解纤 维 的 转 变 显 著 减 少。香 烟 烟 雾(,)一方面通过激活 通路并上调 和 来诱导蛋白质分解代谢。另一方面可以激活,上调(但不上调)导致骨骼肌细胞损伤和肌肉蛋白质分解。此外,中含有的大量 也可能通过关键蛋白的氧化损伤对骨骼肌产生直接的有害影响。小结肌肉减少症是 最常见的肺外合并症,可以导致病人肌肉质量和力量减少、功能下降,极大地降低了病人的生存率。相关肌肉减少症的发生
17、是一个复杂的过程,虽然可以用炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍、肌肉再生能力受损、缺乏活动、低氧血症以及其他几个因素来解释 病人肌肉萎缩的开始和进展,但具体的分子机制尚未完全阐明,未来仍需要更多的临床试验和基础研究来进一步明确其发生机制。参考文献 ,:,():,:(),():,:,():,:,:,:,:,():,实用老年医学 年 月第 卷第 期 ,:,?,:,():,():,():,:,:,:,():,():,?,:,():,():,():,():,():,():,():,():,():,():,:,():,():,():,():,():首健,陈佩杰,肖卫华 糖皮质激素对骨骼肌代谢的调控及其机制 中国药理学通报,():,实用老年医学 年 月第 卷第 期 ,?,:,():,():,:邓明明 慢阻肺患者肌肉减少症的临床评价及血浆外泌体在其发生发展中的作用与机制研究 北京:北京协和医学院,:,():,:,():,():,:,():(收稿日期:)更正实用老年医学 年第 期冲击波结合脉冲枪对老年人梨状肌综合征的疗效观察一文增加通信作者信息,通信作者:张丽霞,:,特此更正。实用老年医学编辑部 年 月