二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺治疗儿童肝豆状核变性的效果比较.pdf
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1、田雪,等.二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺治疗儿童肝豆状核变性的效果比较二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺治疗儿童肝豆状核变性的效果比较田雪1,徐志强2,董漪2,闫建国2,曹丽丽2,冯丹妮2,高银杰2,许世友3,毕京峰2,王福川2,张敏1,21 南方医科大学第二临床学院,广州 510000;2 解放军总医院第五医学中心肝病科,北京 100000;3 民乐县妇幼保健院儿科,甘肃 张掖 734000通信作者:王福川,(ORCID:0009000823200220);张敏,(ORCID:0000000324976748)摘要:目的比较二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺单药治疗儿童肝豆状核变性12个月的疗效,为临床用
2、药提供参考。方法纳入解放军总医院第五医学中心2018年5月2021年5月住院治疗的111例218岁肝豆状核变性患儿,随机分配至二巯丁二酸联合硫酸锌治疗组(联合组,n=52)和青霉胺单药治疗组(单药组,n=59),比较两组患儿基线、治疗6个月及12个月时的肝功能实验室指标和24 h尿铜。计量资料两组间比较采用MannWhitney U检验,组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料两组间比较采用2检验或Fisher检验。结果治疗12个月时,联合组因药物不良反应脱落率为3.85%(2/52),低于单药组脱落率20.34%(12/59),差异有统计学意义(2=6.821,P=0.009)。治
3、疗6个月和12个月时,联合组及单药组患儿肝功能ALT、AST水平均改善,与治疗前相比差异均有统计学意义(P值均0.05)。治疗6个月时两组患儿24 h尿铜水平上升,12个月时下降,两组患儿分别下降至123.00(80.25204.04)g/24 h、239.50(171.50490.25)g/24 h,单药组24 h尿铜水平显著高于联合组(Z=3.090,P=0.002)。治疗12个月时两组肝硬度值(LSM)7.3 kPa的患儿LSM均有下降,联合组患儿(n=22)LSM下降了1.8(0.37.2)kPa,单药组(n=13)患儿LSM下降了2.2(0.97.0)kPa,两组的LSM下降人数占比
4、分别为81.82%、84.62%,差异无统计学意义(2=0.127,P=0.721)。结论二巯丁二酸联合硫酸锌方案对比青霉胺单药方案治疗儿童肝豆状核变性,尽管尿排铜量低,但二者在临床疗效方面无显著性差异,且前者安全性优于后者。关键词:肝豆状核变性;二巯琥珀酸;硫酸锌;青霉胺;治疗结果基金项目:首都特色课题(Z181100001718030);首都医学发展基金(202212182)Effect of dimercaptosuccinic acid combined with zinc sulfate versus Dpenicillamine in treatment of children w
5、ith Wilson s diseaseTIAN Xue1,XU Zhiqiang2,DONG Yi2,YAN Jianguo2,CAO Lili2,FENG Danni2,GAO Yinjie2,XU Shiyou3,BI Jingfeng2,WANG Fuchuan2,ZHANG Min1,2.(1.The Second Medical School of Southern Medical University,Guangzhou 510000,China;2.Department of Hepatology,The Fifth Medical Center of Chinese PLA
6、General Hospital,Beijing 100000,China;3.Department of Pediatrics,Minle Maternal and Child Health Hospital,Zhangye,Gansu 734000,China)Corresponding authors:WANG Fuchuan,(ORCID:0009000823200220);ZHANG Min,(ORCID:0000000324976748)Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of dimercaptosuccinic acid(DM
7、SA)combined with zinc sulfate versus Dpenicillamine(DPA)monotherapy in the treatment of children with Wilson s Disease(WD),and to provide a reference for 其他肝病DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0172145临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol,Vol.39 No.9,Sep.2023clinical medication.MethodsA total of 11
8、1 children with WD,aged 218 years,who were admitted to the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from May 2018 to May 2021 were enrolled in this study and were randomly divided into DMSA+zinc sulfate treatment group(combination group with 52 children)and DPA monotherapy group(monother
9、apy group with 59 children),and the two groups were compared in terms of liver function parameters and 24hour urinary copper at baseline and 6 and 12 months of treatment.The MannWhitney U test was used for comparison of continuous data between two groups,and the Wilson rank sum test was used for com
10、parison within each group;the chisquare test or the Fisher s test was used for comparison of categorical data between two groups.ResultsAt 12 months of treatment,the combination group had a significantly lower loss to followup rate due to adverse drug reactions than the monotherapy group 3.85%(2/52)
11、vs 20.34%(12/59),2=6.821,P=0.009.At 6 and 12 months of treatment,both the combination group and the monotherapy group had significant improvements in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase(all P0.05).Both groups had an increase in 24hour urinary copper at 6 months of treatment and a
12、 reduction at 12 months of treatment,with a level of 123.00(80.25204.04)g/24 h in the combination group and 239.50(171.50490.25)g/24 h in the monotherapy group,and the monotherapy group had a significantly higher level of 24hour urinary copper than the combination group(Z=3.090,P=0.002).For both gro
13、ups at 12 months of treatment,there was a reduction in LSM in the children with a liver stiffness measurement(LSM)of 7.3 kPa;LSM was reduced by 1.8(0.37.2)kPa in the 22 children in the combination group and was reduced by 2.2(0.97.0)kPa in the 13 children in the monotherapy group;the children with a
14、 reduction in LSM accounted for 81.82%and 84.62%,respectively,in the two groups,with no significant difference between the two groups(2=0.127,P=0.721).ConclusionIn the treatment of WD,although DMSA combined with zinc sulfate has lower urinary copper excretion than DPA monotherapy,there is no signifi
15、cant difference in clinical efficacy between the two regimens,and DMSA combined with zinc sulfate has better safety than DPA monotherapy.Key words:Hepatolenticular Degeneration;Succimer;Zinc Sulfate;Penicillamine;Treatment OutcomeResearch funding:Subject of Capital Characteristics(Z181100001718030);
16、Captial Medical Development Fund(202212182)肝豆状核变性又称 Wilson 病(Wilson s disease,WD),是因铜转运ATP酶基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病1。患者需要依靠铜络合剂终身维持治疗2。铜络合剂中D青霉胺是治疗WD的一线经典用药1,但其不良反应较多,如过敏反应、肾毒性、皮肤毒性、骨髓毒性、口腔病变等3。此外,青霉胺排铜过程中还有可能导致神经系统症状加重、其他微量元素缺失等45。自 1990年二巯丁二酸被应用于 WD的治疗以来,因其副反应较小而成为很有潜力的替代青霉胺的药物。二巯丁二酸铜螯合弱于青霉胺,与锌剂联合治疗效果是否和青
17、霉胺相当,尚不明确。因此,笔者团队采用了前瞻性的临床试验研究,对比二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺单药方案的疗效及不良反应,以期为临床提供优化方案。1资料与方法1.1研究对象选取解放军总医院第五医学中心2018年5月2021年5月收治的以肝病为首发症状、明确诊断为WD的患者。诊断标准应用2001年第8届WD国际会议的莱比锡(Leipzig)评分系统,总分4分可确诊,2分则排除诊断1。1.2纳入与排除标准1.2.1纳入标准(1)218 岁确诊 WD 的患儿;(2)入组前3个月内未用过排铜药物;(3)血清ALT或AST超过1.5倍正常值(60 U/L);(4)监护人签署知情同意书。1.2.2排除标准(
18、1)已知对排铜药物过敏;(2)血白细胞计数3.5109/L或血小板计数801012/L或凝血酶原活动度60%;(3)合并精神疾病或其他神经系统疾病如癫痫、舞蹈病等;(4)存在或合并其他原因造成的慢性肝病,如病毒性肝病、酒精或非酒精性脂肪肝疾病、自身免疫性肝病、其他遗传代谢肝病、胆道疾病或肝胆管的寄生虫感染等;(5)合并其他重大疾病如心脏病、脑部疾病、肿瘤等。1.3研究方法将符合条件的WD患儿采用简单随机抽样法分配至二巯丁二酸联合硫酸锌治疗组(联合组)2146田雪,等.二巯丁二酸联合硫酸锌与青霉胺治疗儿童肝豆状核变性的效果比较与青霉胺单药治疗组(单药组),联合组治疗方案为二巯丁二酸20 mgkg
19、1d1,硫酸锌按照锌元素计算,15岁150 mg/d;单药组治疗方案为青霉胺20 mgkg1d1。分别观察两组患儿基线时、治疗6个月及12个月时的肝功能实验室指标、血清铜及24 h尿铜水平,其中肝功能实验室指标包括ALT、AST和胆碱酯酶(ChE)。记录不良反应及判断疗效。基因检测采用ATP7B全基因测序突变分析。肝弹性检测应用瞬时弹性扫描仪(FibroScan,Echosens,法国)进行肝硬度值(LSM)测量6。1.4统计学方法应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以 M(P25P75)表示,两组间比较采用MannWhitney U检验,组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验
20、。计数资料两组间比较采用 2检验或Fisher检验。P0.05)(表1),具有可比性。2.2不良反应联合组患儿不良反应发生率为9.62%(5/52),单药组患儿不良反应发生率为28.81%(17/59),联合组不良反应发生率显著低于单药组(2=6.410,P=0.011)。治疗2个月内,联合组中因严重粒细胞减少停止治疗1例、严重蛋白尿停止治疗1例,脱落率3.85%(2/52);单药组中因严重尿微球蛋白、粒细胞减少、尿蛋白、尿潜血、口腔天疱疮、血小板减少等不良反应停止治疗12例,脱落率20.34%(12/59),两组上述脱落率比较差异有统计学意义(2=6.821,P=0.009)。具体不良反应情
21、况见表2。2.3两组患儿治疗前后生化指标与基线相比,两组患儿治疗6个月及12个月时ALT、AST均下降,ChE均上升(P值均0.05)(表3)。2.4治疗后两组患儿24 h尿铜及血清铜变化治疗后两组患儿24 h尿铜水平均先上升后下降,治疗6个月时联合组和单药组24 h尿铜水平分别为177.00(138.75254.35)g/24 h、358.00(146.00524.50)g/24 h,治疗 12 个月时联合组和单药组 24 h 尿铜水平分别为123.00(80.25204.04)g/24 h、239.50(171.50490.25)g/24 h;联合组治疗6个月、12个月时24 h尿铜 水
22、平 均 明 显 低 于 单 药 组(Z 值 分 别 为 2.240、3.090,P 值分别为 0.024、0.002)。治疗后两组血清铜水平逐渐下降,治疗6个月时联合组和单药组血清铜水平分别为2.10(1.303.15)mol/L、2.00(1.402.90)mol/L,治疗12个月时联合组和单药组血清铜水平分别为 1.90(1.153.65)mol/L、1.70(1.102.33)mol/L;两组血清铜水平治疗6个月及12个月时 与 基 线 相 比 均 显 著 降 低(Z 值 分 别 为 4.431、3.688、3.388、4.016,P值均0.05)(表4)。基线时联合组和单药组LSM最大
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