放射治疗在食管癌综合治疗中的作用进展.pdf
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1、 重点号专题 1肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期【摘要】食管癌具有独特的解剖学特征和生物学行为,因此综合治疗中的各个手段在疾病的不同阶段均可能发挥重要作用。放射治疗(以下简称放疗)是食管癌的主要治疗手段之一。随着研究的深入,以及设备和技术的进步,除了可切除局部晚期食管癌的术前放疗、术后辅助放疗以及不可切除食管癌的根治性放疗等标准治疗模式之外,放疗在当前的综合治疗模式下逐渐展现出更多的作用,机制也日趋复杂。本文将就食管癌综合治疗中放疗作用的相关进展进行综述,主要按照不同分期展开,包括放疗在早期食管癌中与内镜下治疗联合应用;在可切除局部晚期食管癌中,放疗与免疫治疗联合用于新辅
2、助治疗的研究,并且在器官保留方面进行了根治性放疗加挽救治疗的初步探索;以及放疗在复发/转移性食管癌中也显示出良好的治疗潜力等内容。今后,应基于更加紧密的多学科协作,结合新理念、新技术,进一步提高食管癌精准放疗的个体化水平。【关键词】食管癌;新辅助治疗;挽救治疗;器官保留;多学科综合治疗;放射治疗The progress of radiotherapy in comprehensive treatment for esophageal cancerYang Jiaxuan,Gao Linrui,Xiao Zefen,Liu Wenyang(Department of Radiation Onco
3、logy,National Cancer Center/National Clinical Research Center For Cancer/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China)Corresponding author:Liu Wenyang,E-mail:;Xiao Zefen,E-mail:【Abstract】In view of the special anatomical features and biolo
4、gical behavior of esophageal cancer,different means of comprehensive treatment can play an important role in each stage of this disease.Radiotherapy is a mainstay among treatments of esophageal cancer.With the deepening of research and the advances of equipment and technology,radiotherapy has played
5、 more roles in the current comprehensive treatments with increasingly complex mechanism,in addition to the standard treatment modalities such as neoadjuvant radiotherapy,adjuvant radiotherapy for resectable locally advanced esophageal cancer,and definitive radiotherapy for unresectable locally advan
6、ced esophageal cancer.This article will review the progress related to the participation of radiotherapy in comprehensive treatment by different stages of esophageal cancer,including radiotherapy combined with endoscopic therapies used for early-stage esophageal cancer;for locally advanced resectabl
7、e esophageal cancer,the investigations involved radiotherapy and immunotherapy for neoadjuvant therapy,and a preliminary exploration of organ-preservation by definitive radiotherapy plus salvage treatment;and in recurrent/metastatic esophageal cancer,a good potential for therapeutic applications ach
8、ieved with radiotherapy.In the future,based on more closely multidisciplinary collaboration,the new concept and new technology should be integrated into precision radiotherapy for further development of individualized treatment in esophageal cancer.【Keywords】Esophageal carcinoma;Neoadjuvant therapy;
9、Salvage treatment;Organ preservation;Multi-disciplinary treatment;Radiotherapy放射治疗在食管癌综合治疗中的作用进展杨家璇,高麟芮,肖泽芬,刘文扬(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科,北京100021)基金项目:中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金(LC2016L04,LC2022A16)通信作者:刘文扬E-mail:;肖泽芬E-mail:DOI:10.12151/JMCM.2023.02-01食管癌多学科综合治疗放射治疗在食管癌综合治疗中的作用进展 杨家璇,高麟芮,
10、肖泽芬,等食管癌多学科综合治疗:内科视角 焦曦,鲁智豪食管鳞状细胞癌全身治疗背景下外科手术遇到的挑战 戴亮,吴亚亚肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期2 重点号专题在全球范围内,食管癌新发病例居第10位,是癌症相关死亡的第六大原因1。据2015年中国恶性肿瘤流行病情况分析,食管癌是我国第六大常见肿瘤,死亡率居第4位2-3。根据最新发布的2016年数据,预计我国新发食管癌病例25.25万例,死亡19.39万例4。食管癌诊疗涉及的解剖结构独特,生物学行为复杂,诊断分期和治疗决策均需要多学科综合治疗(multi-disciplinary treatment,MDT)和团队的密切协作
11、,从而改善分期准确性5,提高治疗规范程度和患者依从性6-7,延长患者生存期并尽量保持生活质量8。鉴于我国食管癌的病理类型中88.4%为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcin oma,ESCC)3,本文将着重围绕ESCC综合治疗中放射治疗(以下简称放疗)的作用进展进行阐述。1 早期食管癌随着内镜和腔内超声等筛查技术的普及以及T分期准确性的提高,使得早期食管癌(cT1N0M0)更易于发现9,T1a期食管癌也增添了内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)这一治疗手段。这是食管癌极早期患者首选治疗手段,与直接采
12、用手术切除相比,ESD不仅保全了患者的食管功能,而且预后与外科手术切除的疗效可比10-11。然而,对于浅表的T1b期(肿瘤侵犯至黏膜下层)食管癌患者,整体淋巴结转移率可达28%12,特别是有高危因素如侵犯深度较深(300 m)、大肿瘤或溃疡性病变、脉管瘤栓、低分化的患者,淋巴结转移率甚至达到49%12,因此,目前指南仍主张采用ESD术后联合食管切除淋巴结清扫手术13-14。尽管根治性手术仍是其传统的后续治疗模式,但由于免除手术可以保留器官,显著提高患者生活质量11,有更多的研究在ESD术后通过辅助放疗、辅助放化疗等方式获得与后续外科手术切除同样的生存效果。当前,这些研究结果也日趋成熟,并开始被
13、纳入各个权威指南或共识13-14。1.1 ESD联合辅助放疗 四川大学华西医院开展的一项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),针对T1a期ESCC,比较了ESD术后联合辅助放疗(ESD RT)与单纯ESD治疗的安全性和有效性,其中ESD RT组患者3年无复发生存(relapse free survive,RFS)率为100%,显著高于单纯ESD组(85.3%)(P 0.04)15。此外,包括来自中国医学科学院肿瘤医院16、日本17、空军军医大学西京医院18的类似回顾性研究均同样提示高危T1期ESCC患者内镜下治疗后辅助放疗的良好疗效和必要性。但是,由于
14、这些研究中仅纳入了少量T1a期无高危因素的患者,因此对于这部分患者是否有必要进行辅助治疗尚有待更进一步的研究。此外,上述研究大部分患者均未采取化疗,因此是否需要同步化疗仍有待明确。在Uchinami等19对71例早期ESCC患者的回顾性研究中,多因素分析提示内镜下治疗后放疗联合化疗有改善肿瘤特异性生存的趋势(P 0.032)。1.2 ESD联合辅助放化疗 Minashi等20报道了日本临床肿瘤组(Japan Clinical Oncology Group,JCOG)0508试验的结果,该试验是一项多中心、单臂期研究,对内镜切除术后切缘阴性且无脉管侵犯的pT1a期患者不进行额外治疗;对内镜切除术
15、后切缘阴性的pT1b期或有脉管侵犯的pT1a期患者行术后同步放化疗(concurrent radio che m otherapy,CRT),区域淋巴结引流区给予41.4 Gy,对于切缘阳性者,原发灶给予50.4 Gy;同步化疗采用紫杉醇联合铂类方案。结果显示:全组3年总生存(overall survival,OS)率为92.6%(90%CI:88.5%95.2%),辅助放化疗组(ESD CRT)患者3年OS率为90.7%(90%CI:84.0%94.7%),表明ESD CRT治疗这类早期ESCC患者与食管切除术疗效相当。此外,包括Hamada等21、Shimizu等10和Suzuki等22多
16、个团队进行的小样本研究结论与前述研究基本一致。尽管临床结果令人鼓舞,但ESD术后辅助放疗的最佳剂量和靶区设计原则尚有待探讨。前述研究大多采取了与JCOG0508试验类似的靶区设计原则,即按不同分段给予高危引流区预防性照射,与Tachimori等23统计的T1期食管癌术后淋巴结转移高危区相对应,因而暂无证据支持调整该原则。尽管大多数研究采用41.4 Gy作为这部分患者的常规预防剂量,而Tanaka等24的回顾性研究显示肿瘤最大径超过40 mm和脉管侵犯是ESD术后辅助放疗后局部复发的高危因素。而IKawa等25的回顾性研究在96例患者中发现了7例单纯区域淋巴结复发,其中6例为预防照射范围内复发。
17、这些小样本研究提示 重点号专题 3肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期在将来数据量更为充分时,具有明确高危复发因素的患者可能需要更高的剂量。2 可切除局部晚期食管癌对于可切除局部晚期食管癌(cT2T4a或cN13M0),MDT相对成熟,并且MDT在以放疗为主的治疗中同样重要26,2022年中国临床肿瘤学会(Chinese Societyof Clinical Oncology,CSCO)指南和国际指南均推荐这类患者的首选治疗方案为术前新辅助同步放化疗(neoadjuvant chemora di otherapy,nCRT)联合手术13-14。在全球范围内完成了多项关于术前C
18、RT对比单纯手术的RCT研究,其研究结果充分证实了术前CRT显著提高了OS率,安全性可靠27-30。更为详尽的论述可参考既往的综述31。荷兰CROSS研究和中国NEOCRTEC5010研究两项高质量研究长期随访结果,进一步奠定了术前CRT在可切除ESCC中的基石性地位。荷兰CROSS研究最新结果显示,nCRT组患者OS优于手术组(HR 0.70;95%CI:0.55 0.89),10年OS率分别为38%(95%CI:31 45)和25%(95%CI:19 32)29。而中国NEOCRTEC5010研究的长期随访结果验证了既往报道的OS获益,nCRT组患者中位OS时间(100.1个月 66.5个
19、月,P 0.025)、中 位 无 进 展 生 存(progression-free survival,PFS)时间(100.1个月 41.7个月,P 0.001)均显著优于单纯手术组;除心律失常(13%4%,P 0.001)外,不良反应和死亡率差异均无统计学意义30。值得一提的是,中国NEOCRTEC5010研究中nCRT联合双侧喉返神经链清扫的手术方式(非常规二野清扫也非三野清扫)颇具特色,两种局部治疗的巧妙互补使疗效和安全性达到了理想的平衡,可能是nCRT组中位OS时间长达100个月的重要原因之一,这也是目前为止全球报道的大样本RCT研究中可切除ESCC治疗结果最好的纪录之一,是中国学者在
20、食管癌治疗领域树立的标杆性研究。2.1 新辅助治疗模式的探索 尽管术前CRT在研究中取得了非常令人满意的疗效,但在临床实际中,由于医疗资源、诊疗习惯和治疗技术等多种因素的影响,大部分患者仍未能接受该模式的治疗32。鉴于此,学者也在探索更多样的术前治疗方式,使更多患者从新辅助治疗中获益。遗憾的是,通过将诱导化疗或靶向治疗与nCRT相结合的研究均未能如愿提高疗效,反而增加了毒性31。因此,目前的研究方向主要集中于术前化疗(免疫治疗)与术前放化疗(免疫治疗)两种策略。2.2 新辅助化疗与nCRT的比较 日本学者长期以来采取术前化疗联合三野清扫的策略。而在以二野清扫为主要治疗方式的条件下,因缺乏直接对
21、比,术前化疗在临床上的推荐主要来源于腺癌人群中的证据33。直至近期Tang等34发表了我国一项多中心随机临床试验的结果,比较了nCRT与新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,nCT)治疗局部晚期ESCC的安全性和有效性,共纳入264例T3 4aN0 1M0的患者,主要研究终点为3年OS率,中位随访43.9个月,两组患者OS率比较差异无统计学意义(HR 0.82,95%CI:0.58 1.18;P 0.28),3年OS率分别为64.1%和54.9%,且两组患者死亡原因比较差异无统计学意义。值得注意的是,该研究假设nCRT较nCT将3年OS率提高20%,可能样本量偏小不足以
22、检测两种治疗之间10%的真实差异;此外,该研究纳入的患者除外了T1b 2期或N2期的患者。另外一项重要的研究是2022年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)报道的日本JCOG1109研究35。该研究采取三组RCT设计,纳入B 期(除外T4期)ESCC患者,旨在比较两药化疗(铂类氟尿嘧啶,CF方案)、三药化疗(多西他赛顺铂氟尿嘧啶,DCF方案)和放化疗(CF方案 RT)作为新辅助治疗手段的疗效,三组患者3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%(分层比较:CF方案对比DCF方案,HR 0.68,P 0.006;CF方案对
23、比CF方案 RT,HR 0.84,P 0.12)。作者认为DCF方案可以作为一种新标准术前治疗方式。该研究中,所采用的化疗方案在我国极少应用,同时其手术方式很可能是日本学者常用的三野清扫,因此能否在更多的国家和地区得到验证有待观察。在初步数据方面,三组中患者死亡归因为其他疾病所占比例分别为11.6%、8.2%和26.4%,术前同步放化疗组与国内外研究相比明显偏高30,34,36。因此,对于局部晚期可切除ESCC的最佳治疗模式仍亟待深入研究,包括各亚组人群不同治疗模式的获益幅度比较,乃至生物标志物的发现,从而为选择个体化的术前治疗模式提供参考。肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2
24、期4 重点号专题2.3 新辅助放化疗联合免疫治疗 多项RCT研究结果一致表明,一线化疗联合免疫治疗为转移性食管癌带来了显著的生存获益37-41。近年来,新辅助免疫治疗联合手术相关研究在局部晚期可切除食管癌患者中快速开展。在免疫治疗联合术前放化疗方面,上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的PALACE-1研究,探索了术前帕博利珠单抗联合nCRT 手术治疗局部晚期可切除ESCC的安全性与有效性,纳入20例患者,90%完成手术,最常见的3级不良反应为淋巴细胞减少,病理学完全缓解(pathologic complete response,pCR)率高达55.6%(10/18),原发灶病理学缓解率达到89
25、%42。鉴于良好的近期疗效和安全性,基于此设计的前瞻性、多中心、期PALACE-2研究(NCT04435197)目前正在进行中。来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一项回顾性研究纳入了25例接受新辅助免疫治疗联合nCRT患者和143例接受常规nCRT患者,主要从安全性层面比较了两种模式在肺部、吻合口或其他并发症以及术后死亡率和再住院率方面的差异,结果发现差异均无统计学意义43。韩国学者将采用类似术前CRT联合帕博利珠单抗治疗的期16例患者与同期治疗的术前CRT患者进行对比发现手术并发症未显著增加,但该研究中2例患者术后因急性呼吸窘迫综合征而死亡仍然值得关注,其中1例7
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