非编码RNA调控铁死亡参与非小细胞肺癌发病机制的研究进展.pdf
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1、:409229 JIANG D,HE Y,MO Q,et al.PRICKLE1,a Wnt/PCP signalingcomponent,is overexpressed and associated with inferior prognosisin acute myeloid leukemia J.J Transl Med,2021,19(1):211.30PREBET T,LHOUMEAU A C,ARNOULET C,et al.The cell po-larity PTK7 receptor acts as a modulator of the chemotherapeuticre
2、sponse in acute myeloid leukemia and impairs clinical outcomeJ.Blood,2010,116(13):2315-2323.31 CHEN Y,CHEN Z,TANG Y,et al.The involvement of noncanoni-cal Wnt signaling in cancers J.Biomed Pharmacother,2021,133;110946.32NITZKI F,ZIBAT A,KONIG S,et al.Tumor stroma-derivedWnt5a induces differentiation
3、 of basal cell carcinoma of Ptch-mutant mice via CaMKII J.Cancer Res,2010,70(7):2739-张晓洁,等非编码RNA调控铁死亡参与非小细胞肺癌发病机制的研究进展2748.33LEWUILLON C,LAGUILLAUMIE MO,QUESNEL B,et al.Put ina Ca(2+)I to acute myeloid leukemia J.Cells,2022,11(3):543.34KANG X,CUI C,WANG C,et al.CAMKs support development of acute mye
4、loid leukemia J.J Hematol Oncol,2018,11(1):30.35 SCHNOEDER TM,SCHWARZER A,JAYAVELU AK,et al.PLCG1is required for AML1-ETO leukemia stem cell self-renewalJ.Blood,2022,139(7):1080-1097.36SHORT NJ,RYTTING ME,CORTES JE.Acute myeloid leukae-mia J.The Lancet,2018,392(10147):593-606.(编校:李祥婷)非编码 RNA 调控铁死亡参与
5、非小细胞肺癌发病机制的研究进展张晓洁,潘德福,朱小敏,王玉敏31赤峰学院附属医院呼吸与危重症医学科,内蒙古赤峰0 2 40 0 0;解放军31438 部队,辽宁沈阳110 0 0 0;3航天中心医院北京大学航天临床医学院呼吸与危重症医学科,北京10 0 0 49【指示性摘要】越来越多的证据表明,非编码RNA(n c RNA s),如微RNA(m i RNA s)、长非编码RNA(l n c RNA s)和环状RNA(c i r c RNA s),通过调节一种新发现的铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡,即铁死亡,在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生和发展中起着重要作用。尽管取得了一些研究进展,但到目
6、前为止,NSCLC中ncRNAs调节铁死亡的作用仍缺乏系统的综述。本文简要介绍了铁死亡,并介绍了非小细胞肺癌中非编码 RNA调节NSCLC铁死亡的分子机制的最新进展,以期揭示非编码RNA通过调节铁死亡参与NSCLC发病的分子机制,进而从ncRNA角度阐述铁死亡参与NSCLC提供理解和思路。【关键词】非小细胞肺癌;铁死亡;非编码RNA【中图分类号】R734.2【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 1-40 92-0 5Recent progress of non-coding RNAs regulate tumour genesis of non-small cell lun
7、gcancer through modulation of ferroptosisZHANG Xiaojie,PAN Defu,ZHU Xiaomin,WANG Yumin3Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Afiliated Hospital of Chifeng University,Inner Mongolia Chifeng 024000,China;31438 Troops of the Chinese Peoples Liberation Army,Liaoning Shenyang 110000,Ch
8、ina;Department of Respiratory and CriticalCare Medicine,Aerospace Center Hospital,Peking University Aerospace School of Clinical Medicine,Beijing 100049,China.Abstract)Accumulating evidence have shown that non-coding RNAs(ncRNAs),such as microRNAs(miRNAs),long non-coding RNAs(lncRNAs),and circular R
9、NAs(circRNAs)have been found to play an important role in theinitiation and development of non-small cell lung cancer(NSCLC)through modulation of ferroptosis,an iron-de-pendent form of regulated cell death(RCD),attributed to the accumulation of lipid hydroperoxides and redox imbal-ance.Despite these
10、 advances,a systematical review insight into the role of ncRNAs modulate ferroptosis in NSCLC isstill lacking till date.The current review briefly introduces ferroptosis,and then provided the recent progress in elucidating【收稿日期】2022 03-13【修回日期】2022 05-27【基金项目】北京市海淀区卫生健康发展科研培育计划(编号:HP2021-19-50701);中
11、国航天科工集团课题(编号:2 0 2 0-LCYL-009);航天中心医院院级课题(编号:YN202104)【作者简介】张晓洁(198 0 一),女,内蒙古赤峰人,硕士,副主任医师,研究方向:肺肿瘤防治。E-mail:【通信作者】朱小敏(197 9一),女,内蒙古赤峰人,硕士,副主任医师,研究方向:呼吸感染性疾病。E-【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.21.036现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期the molecular mechanism of ncRNAs modulate ferroptosis in NSCLC,ho
12、ping to uncover the molecular mechanism bywhich ncRNA sengages in the pathogenesis of NSCLC through modulatig ferroptosis.Key words NSCLC,ferroptosis,non-coding RNAs铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡 ,与凋亡等都是肿瘤抑制因素,而铁死亡抵抗促进肿瘤发生、介导耐药。近年来研究显示铁死亡已被广泛认为是影响包括非小细胞肺癌(non s m a llcell carcinoma,NSCL
13、C)在内的各种癌症发生和发展的关键因素。NSCLC约占肺癌的8 0%,NSCLC主要包括肺腺癌(lungadenocarcinoma,LUAD)、肺鳞癌(lung squamous cell carcino-ma,LUSC)和大细胞癌(large cell carcinoma,LCC)。对于早期NSCLC,通常可以手术切除肿瘤,当肿瘤发生局部转移时,一般采用放化疗同步治疗2 。随着化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等传统治疗手段逐渐失效,治疗耐药已经是摆在抗癌面前的最大难题,寻找新的治疗策略或耐药机制已迫在眉睫。近年研究显示铁死亡可通过介导耐药、放疗抵抗和调控免疫治疗抑制参与 NSCLC 的发病机
14、制4-5。越来越多的证据表明,非编码RNA(n c RNA s)通过调节铁死亡6-8 ,在NSCLC的发生和发展中起着重要作用,因此,阐明ncRNAs对铁死亡的调控作用有助于加深铁死亡在NSCLC中的作用的理解。目前为止,NSCLC中ncRNAs调节铁死亡的作用仍缺乏系统综述。本文简要介绍了铁死亡,然后重点介绍了NSCLC中 ncRNAs 调节铁死亡的分子机制的最新进展,以期揭示ncRNAs通过调节铁死亡参与NSCLC发病的分子机制,进而从ncRNA角度阐述铁死亡参与NSCLC提供理解和思路。1铁死亡铁死亡(ferroptosis)是一种由细胞膜中含有磷脂的多不饱和脂肪酸(polyunsatu
15、rated-fatty-acid-containing phos-pholipids,PL-PUFA)的过氧化损伤驱动的、铁依赖性的调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)方式9-10 。铁死亡主MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.21要包括铁的聚集,铁依赖的活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生和脂质过氧化三个过程。这种特殊形式的细胞死亡不会被caspase 依赖性凋亡、自噬以及其它细胞死亡形式的抑制剂阻断,而是被铁螯合剂以及一些亲脂性抗氧化剂,脂质过氧化抑制剂等显著抑制。形态上,典型特征是线粒体固缩,
16、消失,双层膜密度增加。生物化学上,细胞内CSH的耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)的失活导致细胞铁死亡12-13 。目前研究发现主要有三种途径参与铁死亡机制14(图1)。第一,铁代谢途径。这是由氧化应激、铁和酶介导的磷脂脂质过氧化通路。多不饱和脂肪酸(PUFAs)和过量铁介导的过氧化被认为是铁死亡的另一个重要因素。通过转铁蛋白受体(transferrin recep-tor,TfR1)摄取铁或降解铁蛋白铁储备增强动态铁池(labileironpool),这些二价铁通过Fenton反应(芬顿反应)生成脂质过氧化物从而促进细胞铁死亡的发生15。第二
17、,GSH-GPX4途径。首先胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(systemXc)负责将CSH的合成原料半胱氨酸(cysteine)转运至胞内,调节GSH生成16 。GSH是一种重要的细胞抗氧化物质,在清除细胞内过量ROS的过程中发挥至关重要的作用。谷氨酰胺可以通过SLC1A5转运体转运到细胞内,然后通过谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)转化为谷氨酸,从而影响 GSH的利用率。GSH是GPX4清除脂质过氧化物的关键辅因子。铁死亡激活剂erastin或RSL3可以通过抑制SystemXc-的CPX4活性,最终导致细胞铁死亡。第三,甲羟戊酸途径(me-valonate pathway)。甲戊酸途径
18、主要通过控制硒(Se)和辅酶Q10(coenzymeQ10)的产生来调节细胞对铁死亡的敏感性,这一通路激活发挥对铁死亡的抑制作用,从而调节铁死亡的过程17?4093Modern Oncology 2023,31(21):4092-4096PUFAPUFADSJLipophagyMUFAPUFAACSL4PUFA-COAACSLIPUFA-COAHLIPL-PUFA人Ferritin摩TFRIPROM2Fe3LCN2Nf2EndosomeupakelTP53CystineFerritinFeFerritinophagyFeETCACSL3NOXMPOOHPLA22GPL-PUFA-OOHHIIU
19、biquinol具(CoQi-H.)LipidperoxidationFerroptosFeTransferrinHO2FentonreactionCystineGlutamateLCN2SLC7AICysteineGSHHSP90HSPASGPX4GCHIBH4GlutamineAGLSlGlutamateGlitamineTCAAcetyl-CoAAOXPHOSHIMG-COAMevalonateTsopentenyl-pyrophosphateFarnesylpyrophosphateUbiquinone(CoQ0)图1铁死亡机制Fig.1 Main regulatory mechani
20、sm of ferroptosis:4094:2ncRNA调控铁死亡参与 NSCLC发病机制非编码RNA(non-coding RNAs,ncRNAs)是具有有限或无蛋白编码功能的一类功能性转录本。是被转录但未被翻译成蛋白质的分子,从而在转录水平、翻译水平和翻译后水平改变基因表达从而发挥作用18 。根据转录本的大小,ncRNAs可分为二大类:即小于2 0 0 个核苷酸的small ncRNAs和大于2 0 0 核苷酸的long neRNAsl18。n e RNA s 作为调节分子发挥作用介导一系列细胞过程,如染色质重塑、转录以及NcRNATumor typeMicro-RNAmiR-302a-
21、3pmiR-338miR-324-3pmiR-4443miR-27a-3pCircRNACircDTLcircFOXP1circRNA_10109LncRNAASMTL-AS1LncRNA P53RRALncNEAT1LncMT1DPLINC00336LncRNA H19Note:Promote.:Inhibit.2.1 miRNA 调控铁死亡参与 NSCLC 发病机制microRNA能够诱导NSCLC 的铁死亡。MicroRNA-302a-3p通过靶向铁转运蛋白(ferroportin,FPN)诱导非小细胞肺癌细胞铁死亡19。人NSCLC细胞和癌组织中miR-302a-3p表达降低,miR-
22、302a-3p过表达诱导脂质过氧化、铁超载和铁死亡,从而抑制NSCLC细胞的生长和集落形成。相反,miR-302a-3p抑制剂可阻断铁死亡诱导剂(ed-erastin或RSL3)导致的铁死亡和肿瘤抑制。机制研究发现miR-302a-3p直接与FPN的3-非翻译区结合以降低其蛋白表达,而FPN的过度表达显著阻止了miR-302a-3p过表达诱导的铁死亡和肿瘤抑制。miR-302a-3p过表达增强NSCLC 细胞对顺铂和紫杉醇的化疗敏感。因此,我们可以认为miR-302a-3p作为抑癌基因,通过靶向 FPN诱导NSCLC 铁死亡发挥抗癌作用19。最近研究发现,miR-338通过负向调控CPX4表达
23、进而促进肿瘤细胞铁死亡,最终抑制 NSCLC 细胞增殖2 0 。NSCLC 组织和细胞系中miR-338表达水平低于癌旁组织和对照细胞系;NSCLC组织和细胞系中GPX4 mRNA及蛋白表达水平高于癌旁组织和对照细胞张晓洁,等表1ncRNA通过调控铁死亡在非小细胞肺癌的总结Tab.1Regulation of ferroptosis by ncRNA in NSCLCMechanismNSCLCDirectly bind ferroportin.Increase the lipidperoxidation and cellular iron levelNSCLCLUADNSCLCNSCLCNS
24、CLCNSCLCLUADLUADLUADNSCLCNSCLCNSCLCNSCLC非编码 RNA 调控铁死亡参与非小细胞肺癌发病机制的研究进展转录后修饰等18 ,因此,某些ncRNAs能够作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用。在肿瘤中发挥重要作用的主要调节性ncRNAs包括小RNA(m i c r o RNA s,m i RNA s)、长链非编码RNA(l o n g n o n -c o d i n g RNA s,Ln c RNA s)以及环状 RNAs(c ir c u la r RNA s,c ir c RNA s)。越来越多的研究表明,ncRNAs通过调节铁死亡,在NSCLC的发生和发展中
25、起着重要作用(表1)。Ref个In vitro and In vivoDirectly bind GPX4,working as a GPX4 inhibitorIn vitro and In vivoDirectly bind GPX4,working as a GPX4 inhibitorIn vitroDirectly bind METTL3.Regulate FSPI in a mA mannerIn vitro and In vivoDirectly bind to SLC7A11.Reduction of erastin-caused ferroptosisIn vitro and
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- 编码 RNA 调控 死亡 参与 细胞 肺癌 发病 机制 研究进展