非糖尿病代谢相关脂肪性肝病患者尿液代谢物特征分析.pdf
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1、(本文编辑:余晓曼)(收稿日期:2 0 2 3-0 2-0 7)http:/www.lenkzz1001-9057.2023.09.016c0m/C.1N/10.3969ISS.D0I110.3969057.2023.09.016论著摘要ClinInternVoL.40.No.9632临床内科杂志2 0 2 3年9 月第40 卷第9 期非糖尿病代谢相关脂肪性肝病患者尿液代谢物特征分析黄艳阳赵娜隋国媛贾连群权冬梅关键词代谢相关脂肪性肝病;尿液代谢物;代谢组学中图分类号R575.5;R333.4文献标识码A代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的主要病理表现为肝细胞的脂肪沉积超过正常范围,与胰岛素抵抗、
2、遗传等关系密切,是一种与代谢关联紧密的疾病1-2 。MAFLD 是一种进行性疾病,可直接导致肝硬化、肝癌等肝病,且可能参与2 型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病及相关恶性肿瘤的发病34。目前,MAFLD的全球患病率约为2 5%且呈持续增长趋势,由于其对公众健康的影响日益严重,研究防治MAFLD具有重要意义。代谢组学已成为现代研究中发现各个系统疾病相关标志物的新工具5-7 ,可更好地阐述机体变化的代谢结果,提供内源性代谢物的全面概况。基于液相色谱-质谱技术(LC-MS)的代谢组学技术已成功应用于涵盖MAFLD在内的多领域疾病的研究。本文回顾性将其与生物体中发生的潜在生物过
3、程联系起来,可为临床提供更加客观准确的信息。对象与方法1.对象:选取2 0 19 年3月2 0 2 0 年3月沈阳市第六人民基金项目:国家自然科学基金资助项目(8 18 0 38 6 0);辽宁省自然科学基金资助项目(2 0 2 2-MS-283);沈阳市中青年科技创新人才支持计划项目(RC210094)作者单位:110 8 47 沈阳,辽宁中医药大学研究生院(黄艳阳),中医脏象理论及应用教育部重点实验室(赵娜、隋国媛、贾连群);沈阳市第六人民医院消化内科(权冬梅)通讯作者:隋国媛,E-mail:s g y 8 7 10 0 8 12 6.c o m贾连群,E-mail:jlq-15(6):5
4、98-607.6 Aimo A,Castiglione V,Borrelli C,et al.Oxidative stress and inflamma-tion in the evolution of heart failure:From pathophysiology to therapeuticstrategiesJ.Eur J Prev Cardiol,2020,27(5):494-510.7 Sorrentino V,Menzies KJ,Auwerx J.Repairing Mitochondrial Dysfunc-tion in Disease J.Annu Rev Pharm
5、acol Toxicol,2018,58:353-389.8 Ryoo IG,Kwak MK.Regulatory crosstalk between the oxidative stress-re-lated transcription factor Nfe212/Nrf2 and mitochondriaJ.Toxicol Ap-pl Pharmacol,2018,359:24-33.9 Wang PW,Pang Q,Zhou T,et al.Irisin alleviates vascular calcificationby inhibiting VSMC osteoblastic tr
6、ansformation and mitochondria dys-function via AMPK/Drpl signaling pathway in chronic kidney diseaseJ.Atherosclerosis,2022,346:36-45.10Zhu Y,Han XQ,Sun XJ,et al.Lactate accelerates vascular calcificationthrough NR4A1-regulated mitochondrial fission and BNIP3-related mito-phagyJ.Apoptosis,2020,25(5-6
7、):321-340.11JChen Y,Yang F,Chu Y,et al.Mitochondrial transplantation:opportuni-ties and challenges in the treatment of obesity,diabetes,and nonalcoholicfatty liver diseaseJ.J Transl Med,2022,20(1):483.12Zhang Q,Zhan H,Liu C,et al.Neuroprotective Effect of miR-483-5p A-gainst Cardiac Arrest-Induced M
8、itochondrial Dysfunction Mediated医院的非糖尿病MAFLD患者10 例作为nDM-MAFLD组,均符合非酒精性脂肪性肝病防治指南(2 0 18 更新版)1 中MAFLD的诊断标准,其中男、女各5例,年龄18 7 2 岁,平均年龄(55.39.4)岁;再选取同期该院健康体检者10 例作为健康对照组(对照组),其中男、女各5例,年龄18 7 2 岁,平均年龄(55.18.1)岁。两组受试者年龄、性别比较差异均无统计学意义(P0.05),具有可比性。排除标准:(1)肝硬化、肝脏恶性肿瘤、急性胆道感染性疾病、正在服用或近3个月服用过具有肝毒性的药物;(2)经标准抗高血压
9、治疗后舒张压 10 0 mmHg,和(或)收缩压 16 0 mmHg;(3)患有恶性肿瘤、先天性心脏病、急性心肌梗死、经皮冠状动脉介人治疗术后、心功能不全级及以上、严重心律失常、急性脑梗塞及出血、肺心病、呼吸衰竭、肾功能不全、造血系统疾病等严重原发病;(4)精神疾病;(5)糖尿病;(6)严重腹泻或便秘;(7)妊娠及哺乳期;(8)近3个月服用过留体类抗炎药物、抗菌素和微生态制剂;(9)近1周食用过含有益生菌类食物。本研究经沈阳市第六人民医院伦理委员会审核批准,所有受试者均签署知情同意书。2.方法(1)一般资料及实验室检查指标收集:收集所有受试者一般资料(性别、年龄及BMI)及实验室检查指标甘油三
10、酯(T G)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、A LT、A ST、谷氨酰转移酶(GGT)、载脂蛋白(APOA)、载脂蛋白B(A PO B)、血糖、尿酸、尿素、总蛋白、Through the TNFSF8/AMPK/JNK Signaling Pathway J.Cell Mol Neu-robiol,2023,43(5):2179-2202.13Zhang P,Wang AP,Yang HP,et al.Apelin-13 attenuates high glucose-induced calcification of MOVAS cell
11、s by regulating MAPKs and PI3K/AKT pathways and ROS-mediated signals J.Biomed Pharmacother,2020,128:110271.14Zhang Y,Xi X,Mei Y,et al.High-glucose induces retinal pigment epi-thelium mitochondrial pathways of apoptosis and inhibits mitophagy byregulating ROS/PINK1/Parkin signal pathwayJ.Biomed Pharm
12、acoth-er,2019,111:1315-1325.15 J Das S,Majumder B,Biswas AK.Selenium alleviates arsenic induced stressby modulating growth,oxidative stress,antioxidant defense and thiol metabo-lism in rice seedlingsJ.Int J Phytoremediation,2022,24(7):763-777.16Quiles JM,Gustafsson AB.The role of mitochondrial fissi
13、on in cardiovas-cular health and diseaseJ.Nat Rev Cardiol,2022,19(11):723-736.17 Xu T,Dong Q,Luo Y,et al.Porphyromonas gingivalis infection promotesmitochondrial dysfunction through Drpl-dependent mitochondrial fissionin endothelial cellsJ.Int J Oral Sci,2021,13(1):28.JClinInternMed023,Vol.40.No.963
14、3临床内科杂志2 0 2 3年9 月第40 卷第9 期直接胆红素、总胆红素。(2)尿液代谢组学检测:收集所有受试者晨起后第1次尿液的中段尿,在4 下以 4 0 0 0 r/min 离心 10 min,取上清液,于-80冰箱冻存。取样本10 0 l加人对应1.5ml离心管中,根据相应的色谱-质谱检测条件进行检测处理。通过检索实验室自建数据库、整合公共库及metDNA方法得到代谢物鉴定信息。3.统计学处理:应用R程序进行统计分析。多变量统计分析采用正交偏最小二乘法判别(OPLS-DA)分析,单变量统计分析采用students.t-test和差异倍数分析。符合正态分布的计量资料以xs表示,组间比较采
15、用studentst-test检验;不符合正态分布的计量资料以M(P2 5,Pr s)表示,组间比较采用非参数检验。以P0.05为差异有统计学意义。结果1.两组受试者一般资料与实验室检查结果比较:nDM-MAFLD组患者BMI、T G、T C、LD L-C、A LT、A ST、A PO B、血糖、尿酸、尿素水平均高于对照组,HDL-C低于对照组(P0.05)。见表1。2.两组受试者尿液代谢物比较分析:OPLS-DA分析结果显示,两组分离趋势明显。nDM-MAFLD组患者与对照组比较上调331个、下调8 0 个差异显著尿液代谢物。nDM-MAFLD组患者丙酮酸、乳酸、磷脂酰乙醇胺、TG、溶血磷脂
16、胆碱、嘌呤、尿酸水平均高于对照组,磷脂酰胆碱水平低于对照组(P0.05)。见表2。3.两组患者差异代谢物通路富集情况:两组患者差异代谢物KEEG通路富集,包括丙酮酸盐代谢(Pyruvatemetabolism)、糖酵解/糖异生(Glycolysis/Gluconeogenesis)、嘌岭呤代谢(Purinemetabolism)等代谢通路。见图1。讨论经研究证明MAFLD的临床负担不仅限于肝脏相关,越来越多的证据表明MAFLD是一种多系统疾病,是导致肝外慢性并发症的重要负担,长期高血糖或二甲双胍等药物都被报道为其重要的混杂因素,MAFLD患者在病情进展中合并糖尿病,会使糖尿病患者的血糖更难控制
17、,且显著加剧其脂代谢的紊乱,增加2型糖尿病硫代谢两酬酸代谢P值苯丙胺酸代谢叶酸一碳库1.00新生生物素生物合成0.75硝基甲萃降解0.50单杆菌生物合成不同环境中的微生物代谢0.25甲烷代谢0.00细魔色素P450对外源性物质的代谢黑色素生成数字缺氧诱导因子(NIF)-1信号通路2.5乙醛酸及二教酸代谢5.0糖解酵/糖异生7.5膜高血糖素信号通路乙莱降解10.0E-苯丙酸代谢癌症的中心碳代谢苯丙烷类化合物的生物合成00.10.20.30.40.5A甲降解星形孢菌素生物合成硒化合物代谢P值漂岭代谢1.00聚酬糖单元生物合成0.75多环芳烃降解光传导0.50盼嗪生物合成0.25新霉素、卡那莓素和庆
18、大霉素的生物合成不同环境中的微生物代谢0.00黄酮和黄酮醇生物合成数字脂肪酸生物合成二恶英降解1芳香族化合物的降解2咖啡因代谢3不饱和脂肪酸的生物合成4照汁分泌5精氨酸和脯氨酸代谢抗氧化性丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢00.10.20.30.40.5B图1两组患者差异代谢物通路(A:正离子模式下;B:负离子模式下)心血管事件的发生率8-10 。既往研究结果显示,MAFLD合并糖尿病患者包括ALT、A ST、T C、T G、LD L-C 等在内的相关指标会高于未合并糖尿病患者组,HDL-C 低于未合并糖尿病患者组,二者在患病机制上相互影响,且当MAFLD单独发病时,其发病表1两组受试者一般资料与实
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