非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用与潜在治疗意义研究进展.pdf
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1、Vol.43 No.8 Aug.2023上海交通大学学报(医学版)JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.43 No.8 Aug.2023JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用与潜在治疗意义研究进展周婉桢,滕银成上海交通大学医学院附属第六人民医院妇产科,上海 200233摘要卵巢癌是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤,其发生发展过程涉及多种信号通路的异常调控。Wnt信号通路是一种高度保守的分子信号通路,在胚胎
2、发育、组织稳态以及肿瘤发生发展等生理及病理过程中发挥重要作用。Wnt信号通路包括经典的Wnt/-连环蛋白(-catenin)通路以及不依赖-catenin转录活性的非经典Wnt通路,后者主要包括Wnt/平面细胞极性(Wnt/planar cell polarity,Wnt/PCP)通路和Wnt/Ca2+通路。以往研究主要集中于经典Wnt通路与肿瘤进展的关系,但近年来非经典Wnt通路逐渐受到重视,相关研究丰富了其在组织发育及肿瘤发生等生理及病理过程中的认知。现有研究提示,非经典Wnt通路在卵巢癌中受到异常调控,并与卵巢癌的分期及预后密切相关。非经典Wnt通路在卵巢癌细胞增殖、迁移、侵袭等多种生物
3、学过程发挥重要作用,且该通路的变化与卵巢癌化学治疗(化疗)耐药也具有一定相关性。该文从上述多个角度对非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用进行综述,并讨论基于非经典Wnt通路的卵巢癌靶向治疗研究进展,为开发新型靶向药物提供新的思路。关键词卵巢癌;非经典Wnt通路;肿瘤进展;化疗耐药;靶向治疗DOI10.3969/j.issn.1674-8115.2023.08.015 中图分类号R737.31 文献标志码AResearch progress of the role of non-canonical Wnt signaling pathway in ovarian cancer and its pot
4、ential therapeutic implicationsZHOU Wanzhen,TENG YinchengDepartment of Obstetrics and Gynecology,Shanghai Sixth Peoples Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200233,ChinaAbstract Ovarian cancer is a malignant tumor of the female reproductive system with the highest morta
5、lity,and involves the aberrant regulation of multiple molecular signaling pathways.As a highly conserved molecular pathway,Wnt signaling pathway plays an important role in embryonic development,tissue homeostasis,and tumorigenesis.Wnt signaling pathway includes canonical Wnt/-catenin pathway and non
6、-canonical pathway,and the latter mainly includes Wnt/planar cell polarity(Wnt/PCP)pathway and Wnt/Ca2+pathway.Previous studies have mainly focused on the relationship between the canonical Wnt pathway and tumor progression.Recently,the non-canonical Wnt pathway has gradually received attention,and
7、related researches have enriched the understanding of the non-canonical Wnt pathway in physiological and pathological processes such as tissue development and tumorigenesis.The existing studies suggest that the nonclassical Wnt pathway is abnormally regulated in ovarian cancer and is closely related
8、 to the staging and prognosis of ovarian cancer.Non-classical Wnt pathway plays an important role in many biological processes such as proliferation,migration and invasion of ovarian cancer cells,and the changes of this pathway are also related to chemotherapy resistance of ovarian cancer.This artic
9、le reviews the role of the non-canonical Wnt pathway in ovarian cancer,and discusses the research progress of targeted therapy based on the non-canonical Wnt pathway,aiming to provide new ideas for the development of novel targeted drugs.Key words ovarian cancer;non-canonical Wnt pathway;cancer prog
10、ression;chemotherapy resistance;targeted therapy综述基金项目 国家自然科学基金(82172934)。作者简介 周婉桢(1997),女,博士生;电子信箱:A。通信作者 滕银成,电子信箱:teng_。Funding Information National Natural Science Foundation of China(82172934).Corresponding Author TENG Yincheng,E-mail:teng_.1056周婉桢,等非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用与潜在治疗意义研究进展http:/上海交通大学学报(医学版)
11、,2023,43(8)卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一,病死率居妇科恶性肿瘤之首。根据全球癌症统计报告,2020年全球卵巢癌新增患者31万余人,新增死亡病例20万余例1。尽管手术治疗及以铂类药物为主的联合化学治疗(化疗)方案在一定程度上改善了卵巢癌患者的预后,但耐药、复发、转移等情况仍为卵巢癌治疗带来了极大阻碍。因此,深入探究卵巢癌发生发展中潜在的生物学机制具有重要意义。Wnt信号通路在进化过程中高度保守,可参与细胞增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭以及组织稳态维持等多种生理过程。根据是否依赖-catenin转录活性可将其分为经典通路和非经典通路,后者又包括Wnt/平面细胞极性(Wnt/pla
12、nar cell polarity,Wnt/PCP)和 Wnt/Ca2+通路2。Wnt信号通路在卵巢癌发生、发展、侵袭和耐药等方面发挥重要作用3,但早期报道多集中于经典信号通路。随着研究的深入,非经典通路在卵巢癌中的作用逐渐受到重视。进一步阐明非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用对了解卵巢癌发生发展的分子机制以及开发新型靶向药物至关重要。因此,本文围绕非经典 Wnt通路在卵巢癌细胞增殖、迁移,疾病侵袭,化疗耐药各过程中的作用,以及靶向非经典通路治疗卵巢癌的研究进展进行综述,以期深化对卵巢癌发生发展机制的认知,为寻找新的分子治疗靶点,开发新型靶向药物提供依据。1Wnt信号通路简述Wnt蛋白是一种分泌
13、型糖蛋白,按照既往分类方式 Wnt 蛋白可分为经典 Wnt 蛋白(Wnt1、Wnt2、Wnt3a、Wnt8 等)和 非 经 典 Wnt 蛋 白(Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt7a、Wnt11 等)。卷 曲 蛋 白(frizzled,FZD)是Wnt蛋白的膜受体,其启动下游信号转导需要共受体的配合,其中低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6(low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6,LRP5/6)参与经典Wnt信号的转导,受体 酪 氨 酸 激 酶 样 孤 儿 受 体 1/2(receptor tyrosine kinase-li
14、ke orphan receptor 1/2,ROR1/2)参与非经典Wnt信号的转导。当Wnt蛋白与FZD受体结合后,其胞内段募集并激活散乱蛋白(dishevelled,DVL),随之启动Wnt信号级联。根据激活的下游信号级联,可将Wnt通路分为经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路。1.1经典Wnt信号通路经典Wnt信号通路又称Wnt/-catenin通路。Wnt通 路 未 激 活 时,胞 质 中 的 糖 原 合 成 激 酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、轴抑制蛋白(axis inhibition protein,Axin)以及腺瘤性结肠息肉(a
15、denomatous polyposis coli,APC)蛋白等分子可形成一种“降解复合体”,该复合体结合-catenin并促进其泛素化降解,从而降低游离-catenin水平。当 Wnt 蛋白与 FZD 受体及 LRP5/6 共受体结合后,FZD受体激活DVL并诱导GSK-3等蛋白的磷酸化以及降解复合体的失活。这一过程将促进胞质中-catenin的积累,并促进其易位至细胞核中与T细胞因子 1(T cell factor 1,TCF-1)结合,诱导 c-Myc、细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)、Axin2以及基质金属蛋白酶7(matrix metallopeptidase 7
16、,MMP-7)等靶基因的表达4。1.2非经典Wnt信号通路非经典信号通路主要包括2种机制Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路,通常由非经典Wnt蛋白激活。Wnt/PCP通路参与原肠胚形成、神经前体细胞分化以及内耳毛细胞定位等多种生物学过程,通常被认为与细胞极性、排列和迁移相关5-6。在 Wnt/PCP 通路中,Wnt与 FZD、ROR的结合可活化 DVL,并可激活形态发生紊乱蛋白相关激活因子 1(dishevelled-associated activator of morphogenesis 1,DAAM1),诱导 Ras 同系物家族成员 A(Ras homolog family mem
17、ber A,RhoA)及其下游Rho相关卷曲螺旋蛋白激 酶(Rho-associated coiled-coil forming protein kinase,ROCK)的磷酸化,从而实现细胞肌动蛋白骨架重排;DVL还可通过直接激活Ras相关的C3肉毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac1)诱导肌动蛋白聚合及伪足形成,并活化c-Jun N 末 端 蛋 白 激 酶(c-Jun N-terminal protein kinase,JNK),促进c-Jun磷酸化并与Fos及ATF等蛋白家族成员二聚化构成激活蛋白1(activator
18、protein 1,AP-1)转录复合物,进而启动MMP-2、MMP-9、尿激酶型纤 溶 酶 原 激 活 剂(urokinase type plasminogen activator,uPA)、CCND2等靶基因转录7。Wnt/Ca2+通路的调控及功能作用较为复杂且研究相对有限。现有文献资料8表明其在调节细胞骨架重排、细胞黏附以及胚胎背-腹轴模式建立等过程中可发挥重要作10572023,43(8)上海交通大学学报(医学版)Vol.43 No.8 Aug.2023JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)用。Wnt-FZD
19、复 合 物 可 通 过 激 活 磷 脂 酶 C(phospholipase C,PLC)提高细胞内Ca2+浓度,进一步激活钙调神经磷酸酶(calcineurin,CN)及多种钙依赖性激酶,如钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase ,CaMK )和 蛋 白 激 酶 C(protein kinase C,PKC)4。CN 可 诱 导 活 化 的 T 细 胞 核 内 因 子(nuclear factor of activated T cell,NFAT)入核,启动靶基因转录。2非经典Wnt通路的表达与卵巢癌分期及预后的相关性
20、非经典Wnt通路的相关分子在卵巢癌中异常表达并与患者的临床特征密切相关。一项纳入623例患者的大型队列研究9发现,Wnt5a在卵巢癌组织中高表达,且表达水平随病理分级增高而升高;Wnt5a在4种主要的卵巢癌组织学类型(浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌)中均高表达,但不同组织类型间未见显著差异。PENG 等10同样发现,Wnt5a在卵巢癌组织中的表达显著高于正常和良性病变的卵巢组织,且表达水平与肿瘤分期正相关,与患者的总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)负相关。因此,Wnt5a表达水平可能是卵巢
21、癌患者预后的独立预测因子。也有研究11在卵巢癌中观察到Wnt5a的启动子甲基化程度增高以及蛋白表达水平降低,但该研究仅纳入5例健康卵巢组织和30例卵巢肿瘤组织,还需更大样本量的研究加以证明。HENRY等12研究发现,ROR1和ROR2在卵巢癌中均高表达,且与OS和PFS负相关;其中ROR1在透明细胞癌和黏液性癌中的表达更高,ROR2在子宫内膜样癌中表达更高。两者在组织定位上存在一定的差异:ROR1在肿瘤基质中的表达低于肿瘤细胞,而ROR2在基质中的表达高于肿瘤细胞;转移灶肿瘤基质中ROR2水平的升高较ROR1更为显著。这提示ROR2 在卵巢癌转移及基质信号转导中可能起到更关 键 的 作 用。Z
22、HANG 等13的 研 究 同 样 显 示,ROR1在卵巢癌中的表达显著增高,并与肿瘤分期、分级及淋巴结转移等临床参数相关。他们认为,ROR1表达水平可能是卵巢癌患者OS和PFS的独立预后因素之一。DVL 在卵巢癌中的表达情况存在一定的争议。KARIN-KUJUNDZIC等14在细胞系和组织水平上比较了3种DVL亚型(DVL1、DVL2、DVL3)在卵巢癌和健康卵巢组织中的表达情况,结果显示DVL1和DVL3 在肿瘤中高表达,DVL2 未见显著差异。但LIU等15通过对124例卵巢癌组织进行免疫组织化学分析提示,DVL2在卵巢癌组织中高表达,且与肿瘤分级和不良预后相关。这可能与前者的研究纳入了
23、较多的低级别浆液性癌样本有关,后续还需要更多的大型研究加以证明。NFAT信号在卵巢癌中的作用尚不明确,但最近的研究16表明,NFAT在卵巢癌组织中高表达且与肿瘤转移和不良预后显著相关。进一步的研究17显示,NFAT在晚期透明细胞癌中表达上调,提示NFAT可能是透明细胞癌预后的生物标志物之一。除了肿瘤原发部位,在卵巢癌恶性腹水及腹腔转移灶中也发现非经典 Wnt 通路成分的异常表达。CHEN 等18发现 Wnt5a 及下游分子 RhoA 在卵巢癌网膜转移灶中的表达高于正常组织及卵巢癌原发灶,且与肿瘤分期和分级正相关。CHEHOVER等19对87 例转移性高级别浆液性癌患者的恶性渗出液(70例腹腔积
24、液及17例胸腔积液)进行Wnt通路分子的表达分析,发现 Wnt5a 在恶性腹水中高表达。KOTRBOV 等20的 研 究 同 样 证 实 了 这 一 点,Wnt5a 在恶性腹水中高表达且与更差的 OS 和 PFS相关。3非经典Wnt通路与卵巢癌细胞增殖非经典Wnt通路与细胞极性及迁移关系密切,而近几年的研究表明,非经典Wnt通路在肿瘤生长、肿瘤细胞增殖中也起到关键作用。CHEN等18的研究表明,Wnt7a在卵巢癌组织中高表达,利用RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术敲降 Wnt7a 可显著抑制卵巢癌细胞的体外增殖能力,并诱导细胞周期G0/G1期阻滞。过表达Wnt5a可通
25、过调节整合素v的表达来促进卵巢癌细胞SKOV3的增殖活性和克隆形成能力21。非经典Wnt通路的共受体ROR1和ROR2可促进乳腺癌及淋巴瘤等肿瘤细胞的恶性增殖22。在卵巢癌中,HENRY等23发现ROR2特异性敲低可抑制细胞体外增殖,而ROR1的特异性敲低未观察到明显差异,但可协同增强ROR2敲低对卵巢癌细胞增1058周婉桢,等非经典Wnt通路在卵巢癌中的作用与潜在治疗意义研究进展http:/上海交通大学学报(医学版),2023,43(8)殖的抑制能力。另一方面,ZHANG 等24认为,ROR1在卵巢癌肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)的干性维持中起到关键作用。利用抗ROR
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