非小细胞肺癌靶向治疗固定剂量持续给药模式的利与弊.pdf
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1、2755中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 非小细胞肺癌靶向治疗固定剂量持续给药模式的利与弊马进安1,吴元强1*,马弋然2,颜苗3(1.中南大学湘雅二医院肿瘤科,长沙410011;2.南华大学衡阳医学院临床学系,湖南衡阳421200;3.中南大学湘雅二医院药学部,长沙410011)摘要:靶向治疗药物问世 20 余年,显著改善了肿瘤患者的生存,其固定剂量持续给药模式也暴露出不少弊端。考虑到东西方人群在遗传学、体重等方面存在差异,我们以非小细胞肺癌的研究数据为基础,剖析了 EG
2、FR-TKIs、ALK-TKIs 存在的疑点问题,主要为固定剂量持续给药带来的疗效受损、远期安全性和药物经济性,提出了突破非小细胞肺癌靶向药物疗效瓶颈的五种策略,包括按体表面积/体重给药、合理联合传统治疗、下调靶向药物初始治疗剂量、创新动态给药模式、引入继发性耐药的预防概念,为优化靶向治疗提供参考。关键词:非小细胞肺癌;靶向治疗;给药模式;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂中图分类号:R734.2文献标识码:A文章编号:1672-2981(2023)10-2755-07doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2023.10.033Advanta
3、ges and disadvantages of fixed and continuous dose regimen for targeted therapy of non-small cell lung cancerMA Jin-an1,WU Yuan-qiang1*,MA Yi-ran2,YAN Miao3(1.Department of Oncology,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410011;2.Department of Clinical Medicine,Hengyang Medica
4、l College,South China University,Hengyang Hunan 421200;3.Department of Pharmacology,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410011)Abstract:In recent twenty years,targeted drug therapy has been popular owing to the improvement in the survival of cancer patients.However,the fixe
5、d and continuous dosing regimen shows both disadvantages and advantages.There are obvious genetic and body-weight differences between eastern and western population groups,thus,we assume that patients from different population groups should be given different doses.By analyzing the data from non-sma
6、ll cell lung cancer(NSCLC),we found some problems in the fixed and continuous dosing schema of EGFR-TKIs and ALK-TKIs,including discounted effect,long-term safety and economic burden.Therefore,we proposed five strategies for the limitation of targeted therapy for NSCLC:dosing based on patients body
7、surface or weight,combining with traditional therapies,down-regulating the initial dose of targeted medicine,administrating the drug dose dynamically instead of a fixed dose,and preventing secondary drug resistance.These strategies help optimize the dose regimen of targeted medicine.Key words:non-sm
8、all cell lung cancer;targeted therapy;dose regimen;EGFR-TKI;ALK-TKI基金项目:湖南省生物质基材料绿色低碳智造工程技术研究中心(No.2022TP2033)。作者简介:马进安,男,主任医师,硕士研究生导师,主要从事肿瘤的综合诊疗和研究,email:*通信作者:吴元强,女,助理研究员,主治医师,主要从事肿瘤的综合诊疗和研究,email:yuanqiang_恶性肿瘤的治疗模式为综合治疗,其方法包括传统的外科手术、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、靶向治疗、免疫治疗、微环境调节剂(多靶点抗血管生成药物)等,需要根据肿瘤分期以及患者的身
9、体状况等因素综合评估,选择合理的组合方式进行治疗,并在病情变化过程中适当调整治疗策略。因此,精准治疗和个体化治疗尤为重要,此决策过程最好由 MDT(multi-disci-plinary Treatment)团队完成。精准治疗是指通过新的基因检测技术分析肿瘤基因突变信息,依据2756Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期个人基因信息为癌症患者制订个体化的治疗方案和其他联合治疗方案1。我国专家对精准治疗的定义进行了升华,认为是集合现代科技手段与传统医学方法,科学认识人体机能和疾
10、病本质,以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴2。精准治疗主要包括靶向治疗,其药物一般指专门针对恶性肿瘤驱动突变设计研发的小分子抑制剂,较传统化疗药物高效低毒,其出现是肿瘤药物治疗史上里程碑式的事件,但其继发性耐药仍然不可避免。伊马替尼由瑞士诺华公司开发,是全球第一个上市的靶向治疗药物,为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase in-hibitor,TKI),主要阻断 BCR-ABL、c-Kit蛋白活性,2000 年首先获批用于治疗慢性粒细胞白血病,2002 年获批治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质瘤。伊马替尼的成功极大地带动了
11、各种 TKI药物的研发。第二个靶向治疗药物则为针对表皮生长因子受体(EGFR)的 TKI吉非替尼,由英国阿斯利康公司研发,于 2003 年上市,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。EGFR突变的发现同样给东亚人 NSCLC的治疗带来了革命性的改变。NSCLC仍然是世界范围内致死率最高的恶性肿瘤,研发投入较多,针对 EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合等各种靶点的 TKI类药物发展迅速,上市了多种靶向药物。靶向药物的治疗靶点精准,毒副作用明显低于传统化疗药物,但其给药剂量却沿袭了传统化疗“the more the better”的理念,采用接近于最大耐受剂量(maximum tolera
12、ted dose,MTD)的固定剂量给药模式,持续至患者不能耐受或疾病进展。靶向治疗固定剂量持续给药模式最大的好处就是临床使用方便,但其不合理性未得到应有的重视。就 NSCLC来说,目前靶向治疗固定剂量持续给药模式存在的弊端主要集中在药物剂量不精准带来的疗效受损、远期安全性和药物经济性方面。因此,笔者剖析了 NSCLC靶向治疗固定剂量给药模式的弊端,以期为优化临床治疗剂量、更好地践行个体化治疗提供思路。1靶向治疗现行剂量给药的合理性分析靶向治疗固定剂量持续给药模式是否合理,一直是临床医师和药师纠结的问题。中南大学周宏灏院士研究发现肝药酶表型不同的患者,其药物代谢与药效也是不同的,临床最好根据不
13、同的遗传学表型选择不同的药物和剂量3。其实东西方人群最显著的遗传学差异是乙醛脱氢酶 2(ALDH2)的基因多态性,导致的典型表现就是“亚洲红”(Asian Flush),ALDH2 显著影响人体肝脏的解酒与解毒功能4。东亚人群 40%45%为 ALDH2 突变型,而西方人群仅约 5%为突变型,说明不同人种之间的遗传学差异显著,对药物的反应也不同。即使人种相同,患者个体之间的体重、体表面积也存在较大差异,因此,所有患者均采用同一固定剂量给与靶向治疗药物是欠合理的。传统化疗药毒副作用明显,其剂量按体表面积给药或体重计算,包括口服化疗药,这是普遍接受的给药模式。真实世界中,多数中国医师认为参考国外标
14、准,中国患者化疗、放疗的耐受性要相对低于西方人,这可能与体质、ALDH2 的基因多态性等多种因素有关。西方人体重明显大于东亚人,美国成年人平均体重男性为 89 kg、女性为 80 kg5,而中国人平均体重男性为 66.2 kg、女性为 57.3 kg6。由此可见,参照体表面积或体重给药的传统标准,靶向治疗固定剂量持续给药导致中国人较西方人靶向药物单位治疗剂量更高,治疗强度更大。综合分析,中国人靶向治疗药物和西方人相比可能“过量”了,日本、韩国等东亚国家数据的参考性要优于西方,当然,最可靠的标准应该是参照中国人自己的药理及疗效数据来制订。2EGFR-TKIs固定剂量给药模式的疑点2.1EGFR-
15、TKIs 初始治疗增量不增效,副作用较大者减量反而增效吉非替尼的常规使用剂量为 250 mgd 1,小样本回顾性分析显示,吉非替尼 250 mg初始治疗 EGFR基因突变阳性 EGFRmNSCLC的患者,增加剂量至 500 mg并不能延长无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS),其中位无进展生存期(mPFS)(14.37 个月 vs 10.50 个月)、中位总生存期(mOS)(28.47 个月 vs 18.33 个月)随着剂量的增加反而缩短7。AURA研究中,80 mgd 1 vs 160 mgd 1奥希替尼一线治疗 EGFRm晚期及转移性 NSCLC患 者,mPFS为 22.1 个 月 v
16、s 19.3 个 月,大剂量患者的 mPFS绝对值反而略小8。由此可见,吉非替尼、奥希替尼初治时增加剂量可能会因副作用增加而抵消 PFS获益。EGFR-TKIs靶向治疗晚期 NSCLC,初始治疗时在安全治疗窗范围内选择可耐受的较大剂量不提高疗效,甚至降低疗效。NEJ002 研究的回顾性分析发现,不能耐受吉2757中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 非替尼 250 mg qd的晚期 NSCLC患者调整为 250 mg qod后,减量组的 mPFS为 11.8 个月,mOS为3
17、2.7个月,优于未减量组的9.9个月和25.3个月9。一项回顾性分析也显示,因吉非替尼毒性而减量的患者其预后明显优于一直口服标准剂量 250 mg的患者,其 mPFS为 14.0 个月 vs 10.6 个月,mOS为54.5 个月 vs 29.6 个月10。二代 EGFR-TKI因为其泛 EGFR靶点及不具备突变选择性,副作用较大,阿法替尼的临床研究显示,49%的患者因为其毒副作用需要减量11,而 ARCHER1050 国际多中心期临床研究显示,超过 60%的患者因为达可替尼的毒副作用需要减量12,这说明其选择的期临床研究推荐剂量(RP2D)过高,最后则导致药品上市说明书的剂量过高,由此可见化
18、疗时代“the more the better”的指导思想存在问题。研究发现,达可替尼减量至 30 mgd 1甚至 15 mgd 1的患者与一直口服 45 mgd 1未减量的患者比较,其客观缓解率(ORR)相似(79.3%vs 74.9%),mPFS为 16.6 个月 vs 14.7 个月,mOS达 37 个月,显著优于未减量患者的 22 个月12。以上研究数据说明 EGFRmNSCLC患者因为毒副作用减量反而增加远期疗效,延长 OS。所以,晚期 NSCLC目前EGFR-TKIs的使用剂量欠合理,亟待进一步优化。2.2EGFR-TKI 初治时减量未必减效,继发性耐药后再加量治疗仍有效小样本研究
19、发现,超低剂量的厄洛替尼 25 mgd 1(1/6 说明书剂量)初始治疗 EGFRmNSCLC的 ORR为 71.5%,mPFS为 17.0 个月,而厄洛替尼 150 mgd 1 的 OPTIMAL 研究 ORR为 82.9%,PFS为 13.7 个月,EURTAC研究 ORR为 55.0%,PFS为 9.7 个月13。此结果提示厄洛替尼初始治疗时起始低剂量并不会降低 ORR与mPFS,但目前循证医学证据不足。然而,上市后药物的剂量优化,主要依靠临床医师和药师主导的研究者发起的临床研究,但一般很难获得研发厂家的充分支持,难以进行大规模的临床研究,导致研究结果的循证医学证据等级较低,难以进入指南
20、或者规范以指导广大的基层医师与患者。厄洛替尼的低剂量起始治疗方案能否推广到其他EGFR-TKIs有待进一步探索。吉非替尼常规剂量继发性耐药后再加量治疗仍有效。20 例吉非替尼常规剂量 250 mg初始治疗的 PFS大于 6 个月的晚期 NSCLC患者,疾病 进 展(progressive disease,PD)后 再 按 375 mgd 1 PD 500 mgd 1 PD 625 mgd 1 PD 750 mgd 1 PD 875 mgd 1 PD 1000 mgd 1渐进模式加量给药,疾病控制率(DCR)可达 65%,耐药后加量治疗可继续再获 9.1 个月的总 PFS,不良反应仅为轻度皮疹与
21、腹泻。可见常规剂量 EGFR-TKI耐药后通过增加剂量可以获得肿瘤再次控制甚至部分缓解14。目前 NCCN指南和 CSCO指南对于第三代 EGFR-TKIs治疗耐药后缓慢进展的患者,也推荐原 EGFR-TKIs的继续治疗15。2.3三代 EGFR-TKIs剂量与治疗模式的优化潜力三代 EGFR-TKIs选择性抑制 EGFR突变激酶,对野生型抑制活性较弱,毒性更小,目前已经在国内获批的包括奥希替尼(osimertinib)、阿美替尼(almolertinib)、伏美替尼(furmonertinib)。虽然没有头对头直接比较的研究,但间接比较发现国产阿美替尼、伏美替尼疗效不劣于进口的奥希替尼(二线
22、治疗 PFS 10.1 个月 vs 12.3 个月 vs 9.6个月;一线治疗 PFS 18.9 个月 vs 19.3 个月 vs 20.8个月),安全性却更好16-18。基于靶向治疗药物在晚期 NSCLC 应用和研究中发现的现象及问题,如何选择合适的初始治疗剂量,如何确定合理的给药模式,值得探索。如何优化当今的固定剂量给药模式,延长 EGFR-TKIs 单药一线治疗的有效控制时间是获得更长 OS的突破点。三代 EGFR-TKIs是目前治疗 EGFRm晚期 NSCLC的主流选择,下面笔者以阿美替尼的研究数据考量其期推荐剂量(RP2D),并分析其给药模式是否可以优化。阿美替尼期临床研究的剂量递增
23、试验和扩展期研究数据见表 119。扩展期研究发现 55 mg、110 mg、220 mg三个剂量组之间 ORR差异没有统计学意义,最终选择 110 mg作为 RP2D进一步研究。阿美替尼期临床试验(APOLLO)中,110 mg二线治疗安全性和耐受性良好,89.8%的受试者发生了至少一次不良事件(adverse event,AE),3 级以上研究药物相关 AE发生率为 18.0%,7.8%的受试者发生与研究药物有关的严重不良事件(SAE)20。而阿美替尼期临床试验(AENEAS)中17,110 mg剂量一线治疗的受试者中高达98.6%的人发生了至少一次 AE,3 级以上 AE发生率为 36.4
24、%,22.0%的受试者发生至少一次 SAE,5 例受试者(2.3%)出现死亡。期临床研究发现阿美替尼的毒副作用较期有所增加,可能与二线患者曾使用过一代、二代 EGFR-TKIs导致其耐受性更好,以及与期研究中阿美替尼的更长程一线使用有关。2758Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期表 1阿美替尼期临床研究数据 Tab 1Phase clinical trial data of almonertinib分组剂量ORR/%DCR/%DLTmPFS/月期研究剂量分组 55 mg(
25、n 6)50.01000/6110 mg(n 6)66.71000/6220 mg(n 8)37.575.01/8260 mg(n 6)16.750.01/6扩展期研究剂量分组 55 mg(n 30)60.083.3 9.6110 mg(n 33)54.597.013.6220 mg(n 31)54.893.511.1阿美替尼期研究数据显示 EGFR-TKIs并不是剂量越高 ORR越高,选择低剂量的 55 mg作为 RP2D也是可行的。尽管阿美替尼毒副作用相对较小,但长程使用时相关毒副作用会有所增加,尚需要临床重视。众所周知,药物低剂量起始逐渐加量可以明显提高患者的耐受性,这种策略在非肿瘤慢性
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