非维生素K拮抗剂口服抗凝药实验室监测及特殊人群使用.pdf
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1、第 44卷 第5期2023 年 9月Vol.44 No.5September 2023中山大学学报(医学科学版)JOURNAL OF SUN YATSEN UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCES)非维生素K 拮抗剂口服抗凝药实验室监测及特殊人群使用应华波,黄晓(南昌大学第二附属医院心血管内科,江西 南昌 330006)摘要:在过去的数十年中,肝素和华法林是用于治疗和预防静脉血栓栓塞的主要抗凝药物。然而,随着非维生素K 拮抗剂口服抗凝药(NOACs)的出现,国内外均有研究表明NOACs在预防和治疗静脉血栓栓塞以及非瓣膜心房颤动方面具有相似或更好的疗效和安全性。NOACs在固定剂量
2、使用时不需要常规凝血监测,但在特殊人群或特定场景(急诊手术等)中,相对超剂量或剂量不足的药物使用及异常的药物代谢能力可能会降低药物疗效及安全性,监测和评估NOACs的抗凝血作用更有助于患者的预后。本文将从NOACs的常用实验室监测方法及特殊人群使用等两个方面做简要综述,旨在说明适合不同NOACs药物的监测方法及NOACs在相对特殊人群里的适用性,希望可以为临床规范监测及使用 NOACs 提供借鉴。关键词:非维生素K 拮抗剂口服抗凝药;实验室监测;血栓栓塞;临床应用中图分类号:R54 文献标志码:A 文章编号:1672-3554(2023)05-0728-07DOI:10.13471/ki.j.
3、sun.yat-sen.univ(med.sci).2023.0502Laboratory Monitoring of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Their Use in Special PopulationsYING Hua-bo,HUANG Xiao(Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China)Correspondence to:HUANG Xiao;E-mail
4、:Abstract:In the past few decades,heparin and warfarin have been the main anticoagulants used to treat and prevent venous thromboembolism.Recent studies at home and abroad have shown that non-vitamin K antagonist oral anticoagulants(NOACs)have similar or better efficacy and safety in the prevention
5、and treatment of venous thromboembolism and non-valvular atrial fibrillation.NOACs do not require routine coagulation monitoring when used at a fixed dose.However,in special populations or specific scenarios such as emergency surgery,etc.,an overdose or underdose and abnormal metabolism of NOACs may
6、 reduce the drug efficacy and safety,so monitoring and evaluating the anticoagulant effect of NOACs is more conducive to the prognosis of patients.This paper briefly reviewed the common laboratory monitoring methods of NOACs and their use in special populations,aiming to explain different monitoring
7、 methods for different NOACs and the applicability of NOACs in special populations,and hoping to provide reference for clinical standard monitoring and use of NOACS.Key words:non-vitamin K antagonist oral anticoagulants(NOACs);laboratory monitoring;thromboembolism;clinical applicationJ SUN Yatsen Un
8、iv(Med Sci),2023,44(5):728-734 综述 收稿日期:2023-04-22基金项目:国家自然科学基金(81960074);江西省重点研发项目(20203BBGL73173);江西省卫生健康委员会(202130440)作者简介:应华波,第一作者,医师,E-mail:;黄晓,通信作者,副教授,副主任医师,E-mail:第5期应华波,等.非维生素K 拮抗剂口服抗凝药实验室监测及特殊人群使用血栓形成是心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管栓塞等心血管疾病发生发展的常见致病因素,及时有效的抗凝/抗血小板药物使用是血栓栓塞性疾病治疗和改善预后的重要措施。其中,华法林在过去很长一段时间里一
9、直作为唯一有效口服抗凝剂在临床上被广泛使用。作为一种维生素K拮抗剂(vitamin k antagonists,VKA),华法林可以阻碍维生素K依赖性凝血因子(、X)的羧化,从而达到抗凝的目的。但其半衰期较长,且易受食物和药物的影响。因此使用这类药物时,通常需要在临床实验室中进行频繁的药物水平监测以达到安全及目标疗效1。IIa因子和Xa因子是凝血级联反应中至关重要的两种凝血因子,内源性和外源性凝血的共同途径通过激活X因子从而激活因子来达到凝血目的,抑制IIa因子或Xa因子活性可以有效阻断内源性和外源性凝血途径。2010年美国食品和药物管理局(FDA)批准首类非维生素K 拮抗剂口服抗凝药(new
10、 oral anticoagulants,NOAC)-IIa因子抑制剂达比加群上市,之后利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等Xa因子抑制剂也相继问市,这些药物具有可预测的药代动力学和药效学特征,常规剂量下不需要像华法林一样频繁监测凝血功能,因此更容易为患者接受并提高服药依从性2。随着越来越多的临床证据证实NOACs抗凝治疗的有效性和安全性,NOACs在临床指南和专家共识中的推荐等级也在不断提高。发表在柳叶刀的一项荟萃分析表明NOACs与传统抗凝剂华法林相比,具有良好的风险-获益特征,NOACs虽然增加消化道出血风险(RR=1.25,95%CI:1.01-1.55),但减少卒中(特别是出血性卒中,RR
11、=0.49,95%CI:0.38-0.64)及 全 身 性 栓 塞 的 风 险(RR=0.81,95%CI:0.73-0.91)。同时NOACs还降低全因死亡率(RR=0.90,95%CI:0.85-0.95)和 颅 内 出 血 风 险(RR=0.48,95%CI:0.39-0.59)3。2016 年美国胸科医师协会指南建议对于静脉血栓栓塞患者(无论伴或不伴癌症)NOACs优先于VKA治疗(IIb类推荐)4。2016欧洲心脏病学会的房颤管理指南亦指出对于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗,NOACs不仅作为一级推荐,而且在没有禁忌症的情况下相比于华法林作为优先选择的抗凝治疗药物(Ia类推荐),且 20
12、20年更新的指南延续了这一理念5-6。2009年以来,英国NOACs的应用率大幅提升,到2017年以后这些药物的使用比例已超过 VKA,成为首选的抗凝剂7。目前我国的NOACs应用亦越来越广泛,中国2017房颤患者卒中预防规范和心房颤动认识和治疗建议指南同样肯定了NOACs在预防非瓣膜性房颤患者的脑卒中和体循环栓塞中的作用8-9。NOACs给药方便,半衰期短,治疗窗口广,药物间的相互作用较少,一般情况下不需要进行常规凝血监测以调整剂量。然而,应用NOACs仍可能发生严重的出血事件及其他紧急情况。因此,NOACs特异性逆转剂对于抗凝患者紧急情况下处理至关重要。依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片
13、段,是达比加群的特异性逆转剂,可强效、快速、持续地逆转达比加群的抗凝活性。目前已相继在美国、欧洲及中国获批并应用于临床10。但其价格昂贵且目前尚不普及,尤其是在基层医院。而Xa因子抑制剂的拮抗剂目前尚未在我国批准使用。因此特殊条件如严重肾功能不全(肌酐清除率40 kg/m2)、急性卒中、创伤和即将进行手术的患者监测血浆NOACs水平可能更有助于其预后11-12。NOACs的实验室检查包括定性测定以及定量测定。其中定性测定主要用于筛查是否存在临床相关的NOACs水平(例如,在给予溶栓药物或急诊手术之前);而定量测定可以监测血浆中具体的NOACs浓度,用于准确检测其吸收及代谢情况(例如极端体型、肾
14、功能不全、药物相互作用等)13。本文将对目前常见NOACs的相关实验室检测方法及特殊人群使用进行综述。按照NOACs的种类批判性的评价各监测方法的优劣之处。1 a因子抑制剂达比加群酯是一种口服前体药物,通过肠道、血液和肝脏中的酯酶转化为达比加群(活性部分)。达比加群通过与凝血酶活性位点结合,直接、可逆和特异性地抑制凝血酶14。1.1液相色谱与质谱串联法液相色谱与质谱串联法(liquid chromatography tandem-mass spectrometry,LC-MS/MS)是一种通过检测预处理的血浆样品中的药物分子来测量NOACs血浆浓度的复杂方法。LC-MS/MS一直以来都被认为是
15、用于定量监测达比加群的金标准,其可以直接量化药物浓度而不需要通过已知浓度的NO729第44卷中山大学学报(医学科学版)ACs进行校准15。该技术不受凝血因子水平变化及狼疮抗凝物存在的影响。据报道,用于NOAC检测的 LC-MS/MS 的检测限(limit of detection,LOD)和 定 量 限(limit of quantitation,LOQ)为 0.0253 ng/mL。但是它的可用性有限,耗时、昂贵,并且需要高水平的专业技术知识。LC-MS/MS 广泛用于科学研究,但不适合用于常规条件下的实验室快速检测16。因此,对于大多数实验室及临床来说,LC-MS/MS并不是一个十分便捷实
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