肺癌疫苗研究进展.pdf
《肺癌疫苗研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《肺癌疫苗研究进展.pdf(9页珍藏版)》请在文库网上搜索。
1、692中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9 综 述肺癌疫苗研究进展范昊 葛祥伟 周鑫 李瑶 王安 胡毅【摘要】随着医学技术的发展,肿瘤疫苗作为一种新型精准免疫治疗手段在临床应用中逐渐受到重视。在全球新型冠状病毒(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情爆发的背景下,疫苗技术的研发得到了进一步的发展。根据其抗原种类的不同,肿瘤疫苗可分为全细胞疫苗、多肽疫苗、信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)疫苗、重组病毒疫苗等。尽管已经有一些
2、肿瘤疫苗上市并取得了一定疗效,但过去一段时间肿瘤疫苗在临床试验中的结果仍不尽如人意,随着第二代测序技术(next-generation sequencing,NGS)的成熟和生物信息学的不断发展,使得肿瘤亚群发展的全过程动态跟踪成为了现实,为个性化定制以新抗原为核心的治疗性肿瘤疫苗打下了坚实的基础。本文回顾了近年来不同种类肿瘤疫苗的发展情况,以肺癌举例总结了肿瘤疫苗在临床应用中的发展成果,并对未来以新抗原为核心的肿瘤疫苗开发进行了展望。【关键词】肿瘤疫苗;新抗原;肺肿瘤;第二代测序技术 Research Progress of Lung Cancer Vaccines Hao FAN1,2,X
3、iangwei GE1,2,Xin ZHOU1,2,Yao LI1,2,An WANG1,2,Yi HU21Chinese PLA Medical School,Beijing 100853,China;2Department of Oncology,the Fifth Medical Center,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100071,China Corresponding author:Yi HU,E-mail:【Abstract】With the development of medical technology,tumor vaccin
4、es as a novel precise immunotherapy ap-proach have gradually received attention in clinical applications.Against the backdrop of the global corona virus disease 2019(COVID-19)outbreak,vaccine technology has further advanced.Depending on the types of antigens,tumor vaccines can be divided into whole-
5、cell vaccines,peptide vaccines,messenger ribonucleic acid(mRNA)vaccines,recombinant virus vaccines,etc.Although some tumor vaccines have been marketed and achieved certain therapeutic effects,the results of tumor vaccines in clinical trials have been unsatisfactory in the past period.With the matura
6、tion of next-generation sequencing(NGS)tech-nology and the continuous development of bioinformatics,dynamic monitoring of the entire process of tumor subpopulation development has become a reality,which has laid a solid foundation for personalized,neoantigen-centered therapeutic tumor vaccines.This
7、article reviews the recent developments of tumor vaccines of different types,starts with lung cancer and sum-marizes the achievements of tumor vaccines in clinical applications,and provides an outlook for the future development of antigen-centered tumor vaccines.【Key words】Cancer vaccine;New antigen
8、;Lung neoplasms;Next-generation sequencing【Copyright statement】Copyright 2023,Chinese Journal of Lung Cancer.This paper was supported by the grant from National Health Commission(No.GWJJ2021100304)(to Yi HU).DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.19本文受国家卫生健康委项目(No.GWJJ2021100304)资助作者单位:100853 北京,中国人民
9、解放军医学院(范昊,葛祥伟,周鑫,李瑶,王安);100071 北京,中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部(范昊,葛祥伟,周鑫,李瑶,王安,胡毅)(通信作者:胡毅,E-mail:)肿瘤疫苗是近年来被广大学者广泛讨论的肿瘤治疗方法,其治疗原理是将肿瘤抗原以某种方式导入患者体内,激发或增强患者自身免疫系统,诱导机体产生长期的体液和细胞免疫应答,从而杀伤肿瘤细胞,作用机制如图1。肿瘤疫苗能够以肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)或肿瘤相关性抗原(tumor-associated antigen,TAA)为靶点,激活免疫系统,有效针对实体瘤或血液系统肿瘤1。由于肿
10、瘤早期转移和微小病灶的特性,局部根治性治疗手段往往很难彻底治愈肿瘤,为了实现理想的治疗效果,疫苗刺激的免疫反应需要杀死全身的隐匿性病灶。自2010年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准人类历史上第一个前列腺癌治疗性疫苗-Provenge以来,全球开展的肿瘤疫苗临床研究总体呈上升的趋势,如图2。此外,肺癌、胃癌、前列腺癌等多种实体瘤的治疗性疫苗也已进入了临床试验,取得了一些 693中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9积极的结果,部分已经获批于临床
11、应用2-4。但由于抗原制备困难、免疫原性低下、无法持久激活免疫系统等原因导致治疗性肿瘤疫苗的疗效与传统治疗方式相比不能尽如人意,目前仍存在一些问题需要进一步解决。例如,肿瘤抗原的多样性和复杂性使得疫苗设计和制备较为困难,且其治疗效果的评价标准尚不明确等5-7。因此,肿瘤疫苗是值得深入研究的一个课题,未来需要进一步完善肿瘤疫苗的制备技术,并建立相应的评价标准,推动其在临床应用中的发展。本文将对最新肿瘤疫苗的临床研究进展及研发中遇到的困难和难点作一回顾性总结,探索未来肿瘤疫苗的发展方向。Mechanism of cancer vaccineTumor associated antigenPolyp
12、eptideCancer cellmRNAViral vector Vaccination Antigen presentation by DC(APC)APC activates T cellActivated T cell migrates to tumor T-cell mediated tumor cell killing图 1 肿瘤疫苗作用机制Fig 1 Mechanism of cancer vaccine.mRNA:messenger ribonucleic acid;DC:dendritic cell;APC:antigen-presenting cells.图 2 2010年
13、以来肿瘤疫苗临床研究开展数量Fig 2 Number of clinical trial since 20102010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023Year250200150100 500Number120118106108109112124132172130142228145142 694中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.91 肿瘤疫苗分类及治疗原理根据FDA标准8,目前肿瘤疫苗按抗原类型分类可分为多
14、肽疫苗、信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)疫苗、全细胞疫苗、重组病毒疫苗等。利用肿瘤抗原制备肿瘤疫苗时一般与细胞因子或佐剂合用以激活更强的免疫反应,另外肿瘤疫苗的不同给药途径也可能造成疗效的差异,但可以肯定的是,已经有很多肿瘤疫苗在患者体内可以检测出有意义的免疫应答9,10。1.1 多肽疫苗 多肽疫苗是利用已知病原体的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学合成方式人工合成短肽作为抗原诱发机体免疫应答,是目前临床研究最多的疫苗品种。由于多肽疫苗仅包含病原体的识别序列,可以诱发免疫应答但不致病,所以多肽疫苗技术广泛应用于抗结核和抗人类免疫缺陷病毒(human
15、 immunodeficiency virus,HIV)等多种病毒疫苗。多肽疫苗具有安全性高、可大规模合成、易于纯化和应用等特点。遗憾的是,由于其细胞摄取率低、快速清除率高、稳定性差等缺点,临床试验效果往往较为局限。多肽疫苗往往需要与免疫佐剂联合,或者通过病毒、树突状细胞(dendritic cell,DC)等合适的载体递送至免疫反应细胞来增强T细胞的免疫效应。1.2 mRNA疫苗 mRNA疫苗是将编码外源性抗原的mRNA片段导入人体细胞内,由自体细胞的蛋白合成机制合成外源性抗原后引起全身免疫反应11,12。20世纪90年代,科学家Wolff等13利用小鼠实验,发现RNA/脱氧核糖核酸(deo
16、xyribo nucleic acid,DNA)直接注射入体内可以导致相关蛋白表达显著增加,相关蛋白表达时间在2个月以上,为RNA疫苗打下了理论基础。mRNA疫苗的优点是可以同时呈递多种抗原,覆盖多种肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen,TSA)表位,与基于短肽疫苗容易受到主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制不同,mRNA疫苗可以编码全长肿瘤抗原,允许抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)将多个抗原表位同时或交叉呈递,产生共刺激信号发挥佐剂作用,进一步激发T细胞效应14-1
17、7。此外,由于RNA无法整合至基因组中,避免了插入突变的可能,进一步提高了应用的安全性。然而,RNA疫苗也有一定的缺点,包括RNA稳定性较差、裸RNA摄取率很低、容易被降解等。所以,开发有效的RNA递送体、高效地将RNA穿透磷脂双分子层到达细胞质、有效提高免疫应答效应是疫苗疗效的重要保障18-20。1.3 其他类型疫苗 其他类型的肿瘤疫苗还包括肿瘤全细胞疫苗、DC疫苗、病毒载体疫苗等。全细胞疫苗以APC为靶点,将经过处理的肿瘤细胞制备为抗原,纯化后注射入体内引起机体免疫反应,或在离体条件下利用抗原先行激活APC,再将APC输入体内激活T细胞,后者一般采用体内抗原呈递活性最高的DC作为中介,也称
18、为DC疫苗21-23。全细胞疫苗不仅需要合适的佐剂来增强体内的免疫反应,提纯TSA或TAA的技术也同样重要,第二代测序技术(next-generation sequencing,NGS)和生物信息学工具可以让我们更好地了解到肿瘤亚群之间的关系,对整个突变过程的每个参数进行大规模分析,对于检测肿瘤亚群的突变、预测潜在表位、找到特异性新抗原有巨大的帮助24。新抗原一般在正常组织中不表达,仅在肿瘤组织中特异性表达,包括致瘤基因突变产生的突变蛋白和致瘤病毒整合进宿主基因产生的抗原等,新抗原不仅具有肿瘤特异性,还具有强免疫原性,新抗原强大的免疫原性可以帮助免疫细胞特异性杀伤肿瘤组织,比如Sebastia
19、n等25使用NGS技术对癌细胞系的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)进行转录组测序,并映射到HLA表型中,建立了每个细胞系中抗原突变的目录,为肿瘤疫苗的开发做出了贡献。病毒载体疫苗是将TSA或TAA插入载体病毒或细菌质粒,由重组微生物表达肿瘤抗原引起或增强机体免疫反应26,27。而具有溶瘤特性、经基因工程改造后的肿瘤靶向溶瘤病毒则是属于原位疫苗的类型,原位疫苗是在体内直接通过放疗、注射溶瘤病毒等方式激活APC,将肿瘤微环境诱导为富含效应细胞的免疫刺激环境,产生整体和长效的抗肿瘤反应,原位疫苗的关键步骤是诱导肿瘤细胞死亡、APC的募集和效应细胞的激活28,2
20、9。重组基因疫苗目前主要应用于癌症预防方面,比如重组人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)疫苗就是预防宫颈癌的有效武器。重组基因疫苗的优点是免疫系统已经建立了针对病毒的高效、强大、持久的免疫反应,通过病毒病原体相关的分子模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)来促进APC的激活。而缺点是体内强大的记忆性抗病毒免疫反应容易中和病毒抗原,从而降低了重复接种的可能。2 肿瘤疫苗在临床中的应用价值2.1 肿瘤疫苗在肺癌中的应用 肺癌作为世界上发病率位居第二位、死亡率位居第一位的癌症,也是癌症中免疫治疗和靶向治疗研究最为深入的病种。以肺
21、癌举例,现阶段治疗性肿瘤疫苗的临床研究往往选择与常规治疗方式联合应用的治疗方案。Ott等30的研究表明肿瘤疫苗与程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)药物纳武利 695中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9尤单抗联合治疗,可以显著提高肿瘤疫苗的治疗效果,降低不良反应发生率,疫苗诱导的T细胞会随着时间的推移而持续存在,显示出细胞毒性潜力,并可以迁移到肿瘤微环境中杀伤肿瘤细胞;Gray等31在疫苗联合T细胞趋化因子CCL21(CC chemokine ligand 21
22、)在晚期肺腺癌中的疗效的研究表明,免疫调节因子能够影响人体的免疫系统,从而增强肿瘤疫苗的疗效。肿瘤疫苗的递送方式和靶向器官在动物实验中也取得了一些进展,Chen等32认为将mRNA疫苗以脂质纳米颗粒的形式靶向输送到淋巴结内可以提高疗效,与PD-1药物联合治疗在黑色素瘤小鼠模型中完全缓解(complete response,CR)率达到了40%,并且表现出了长期免疫应答,CR的小鼠相比于未接种疫苗的小鼠,再次接种肿瘤组织后没有观察到肺部转移结节的发生。由于每个患者的癌症类型和免疫系统状态都不同,针对每个患者制定个性化的治疗方案更有指导意义,肿瘤疫苗的个体化诊疗也变得愈加重要。Fang等33分析了
23、接受多肽疫苗治疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的T细胞受体(T cell receptor,TCR),开发了一个高通量的TCR分析系统,可以为接受免疫疗法的各种类型的患者提供详细的T细胞免疫反应信息,从而更好地了解肿瘤的发病机制和演变过程;Ding等34采集了复发的晚期肺癌患者血液和肿瘤标本进行了完整外显子组测序以找到体细胞非同义突变基因,此外还对肿瘤样本进行了RNA测序(RNA-sequencing,RNA-seq)以确认突变状态和确定可能的新抗原,使用个性化的新抗原合成多肽后在体外冲击自体DC制备成的疫苗成功激活了体内的T细胞,并产生
24、了肿瘤杀伤效应。2.2 肿瘤疫苗的安全性和有效性 大部分实体瘤早期临床研究仍然主要关注的是注射疫苗安全性和特异性免疫应答率,双臂试验中采用的治疗方式为疫苗治疗组对比安慰剂组居多,患者对疫苗没有产生明显的高级别不良反应,最常见的是注射部位的局部反应35-38。除了安全性,治疗周期和接种剂量也获得了不少研究者的关注,在一项尚未完成的队列39中接受高剂量DC疫苗治疗的患者总生存期(overall survival,OS)要明显优于低剂量DC疫苗的患者(P0.0038);Vreeland等40在2018年发起了一项研究,确定了减毒多肽疫苗的疗效和最佳治疗次序、周期;Brunsvig等41报道的研究确定
25、了一种端粒酶逆转录酶疫苗在700 g治疗剂量下对NSCLC治疗效果最好。产生疫苗特异性抗体的患者预后一般要好于预期,部分学者还提出免疫细胞的活性和持续时间的增加与临床获益相关,但整体人群临床最终结局OS和无进展生存期(progression-free survival,PFS)结果较少42-44,这可能是由于疫苗制备技术不完善、肿瘤抗原预测准确性不高、MHC与T细胞亲和力较低、免疫应答细胞无法大规模杀伤肿瘤细胞所致,疫苗的临床效用转化为OS和PFS的提升仍然是一项艰巨的任务。在多种实体瘤的联合治疗方面,与PD-1药物历史治疗数据对比,联合治疗效果优于单用免疫治疗,也不会引起额外的免疫相关不良事
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 肺癌 疫苗 研究进展