粪菌微生物移植在哺乳动物中的研究进展.pdf
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1、中国畜牧兽医 ,():C h i n aA n i m a lH u s b a n d r y&V e t e r i n a r yM e d i c i n e粪菌微生物移植在哺乳动物中的研究进展姚文娜,闫烁,薛越,赵宇龙,苏和,宋永利,李喜和,包花拉,包斯琴(内蒙古大学生命科学学院,蒙古高原动物遗传资源研究中心,呼和浩特 ;内蒙古呼和浩特市动物疫病预防控制中心,呼和浩特 ;内蒙古赛科星家畜种业与繁育生物技术研究院,呼和浩特 ;内蒙古乐科生物技术有限公司,呼和浩特 )摘要:在小鼠、猪、牛、羊、人等哺乳动物肠道中含有大量微生物,这些微生物对肠道稳态和宿主健康至关重要.肠道微生物紊乱会导致肠
2、道炎症、神经系统疾病、功能代谢障碍等多种疾病,从而对动物及人类健康造成严重危害.在不同物种及不同品种间都会表现出各自独特的肠道微生物特征,这些微生物的稳态平衡对动物的健康非常重要.现阶段研究发现,粪菌微生物移植(f e c a lm i c r o b i o t a t r a n s p l a n t a t i o n,FMT)在恢复肠道微生物失调、干预或重建哺乳动物肠道微生物菌群平衡中发挥着重要作用,FMT这一治疗手段也逐渐在感染性疾病和非感染性疾病中得到广泛应用.随着FMT技术的发展,在哺乳动物中通过调控微生物治疗肠道疾病或其他疾病的研究都有了新的方向,而这一技术手段也逐渐广泛应用
3、于各个研究领域.本综述基于FMT在现有研究领域中的应用,总结了其被广泛应用于肠道及与肠道相关疾病中的研究进展,旨在为建立更规范、高效、安全、有益的哺乳动物FMT体系,以及FMT在提高哺乳动物生产性能、养殖、疾病防治等方面提供新参考、新思路.关键词:微生物失调;肠道微生物群;粪菌微生物移植(FMT)中图分类号:S 文献标识码:AD o i:/j c n k i 开放科学(资源服务)标识码(O S I D):收稿日期:基金项目:内蒙古科技厅重大专项(Z D ):内蒙古自治区重大专项(Z D );中央引导地方科技发展基金(Z Y )联系方式:姚文娜,E m a i l:q q c o m;闫烁,E
4、m a i l:c o m.姚文娜和闫烁对本文具有同等贡献,并列为第一作者.通信作者包花拉,E m a i l:b a o h u a l a c o m;包斯琴,E m a i l:b a o s q i m u e d u c nR e s e a r c hP r o g r e s so nF e c a lM i c r o b i o t aT r a n s p l a n t a t i o n i nM a mm a l sYAO W e n n a,YANS h u o,XU EY u e,Z HAOY u l o n g,S U H e,S ONGY o n g l i,
5、L IX i h e,B AO H u a l a,B AOS i q i n(R e s e a r c hC e n t e rf o rA n i m a lG e n e t i cR e s o u r c e s o fM o n g o l i aP l a t e a u,S c h o o l o fL i f eS c i e n c e s,I n n e rM o n g o l i aU n i v e r s i t y,H o h h o t ,C h i n a;H o h h o t C e n t e rf o rA n i m a lD i s e a s
6、 eP r e v e n t i o na n dC o n t r o l,I n n e rM o n g o l i a,H o h h o t ,C h i n a;I n n e rM o n g o l i aS a i k e x i n gI n s t i t u t eo fL i v e s t o c kB r e e d i n ga n dB r e e d i n gB i o t e c h n o l o g y,H o h h o t ,C h i n a;I n n e rM o n g o l i aL e k eB i o t e c h n o l
7、 o g yC o,L t d,H o h h o t ,C h i n a)A b s t r a c t:I tc o n t a i n sal a r g en u m b e ro fm i c r o o r g a n i s m si nt h ei n t e s t i n e so fm a mm a l ss u c ha sm i c e,p i g s,c a t t l e,s h e e p,h u m a n s,e t c,w h i c ha r ee s s e n t i a lf o ri n t e s t i n a lh o m e o s t
8、 a s i sa n dh o s th e a l t h I n t e s t i n a lm i c r o b i a l d i s o r d e r s c a n l e a d t o i n t e s t i n a l i n f l a mm a t i o n,n e r v o u s s y s t e md i s e a s e s,f u n c t i o n a l a n dm e t a b o l i cd i s o r d e r sa n do t h e rd i s e a s e s,w h i c hc a u s es e
9、r i o u sh a r mt oa n i m a la n dh u m a nh e a l t h D i f f e r e n ts p e c i e sa n db r e e d se x h i b i tu n i q u eg u tm i c r o b i a lc h a r a c t e r i s t i c s,a n dt h eh o m e o s t a t i cb a l a n c eo ft h e s em i c r o o r g a n i s m si si m p o r t a n tf o ra n i m a lh e
10、 a l t h A tt h i ss t a g e,t h er e s e a r c hh a sf o u n dt h a tf e c a lm i c r o b i o t at r a n s p l a n t a t i o n(FMT)p l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei n期姚文娜等:粪菌微生物移植在哺乳动物中的研究进展r e s t o r i n gi n t e s t i n a l m i c r o b i a ld y s r e g u l a t i o na n di n t e r v e n i n g
11、o rr e c o n s t r u c t i n gt h eb a l a n c eo fm a mm a l i a ni n t e s t i n a l m i c r o b i o t a,a n d FMTi sg r a d u a l l y w i d e l y u s e di ni n f e c t i o u sa n d n o n i n f e c t i o u sd i s e a s e s W i t ht h ed e v e l o p m e n to fFMTt e c h n o l o g y,t h e r ei san e
12、 wd i r e c t i o nf o rt h er e s e a r c h w h e t h e r m a mm a l st r e a ti n t e s t i n a ld i s e a s e s b yr e g u l a t i n g m i c r o o r g a n i s m so ro t h e rd i s e a s e s,a n dt h i s t e c h n i c a lm e a n s i sg r a d u a l l yw i d e l yu s e d i nv a r i o u s r e s e a r
13、 c hf i e l d s B a s e do nt h ea p p l i c a t i o no fFMTi ne x i s t i n gr e s e a r c ha r e a s,t h i sr e v i e ws u mm a r i z e dt h er e s e a r c hp r o g r e s so nFMT w i d e l y u s e di nt h ei n t e s t i n ea n di t sr e l a t e dt o d i s e a s e s,s o a st o e s t a b l i s h a m
14、 o r es t a n d a r d i z e d,e f f i c i e n t,s a f ea n db e n e f i c i a lFMTs y s t e mf o rm a mm a l s,a n dp r o v i d en e wr e f e r e n c e sa n di d e a sf o r FMTi ni m p r o v i n g m a mm a l i a n p r o d u c t i o n p e r f o r m a n c e,b r e e d i n ga n d d i s e a s ep r e v e
15、n t i o n K e yw o r d s:m i c r o b i a l d y s r e g u l a t i o n;i n t e s t i n a lm i c r o b i o t a;f e c a lb a c t e r i a t r a n s p l a n t a t i o n(FMT)肠道微生物群是指存在于动物胃肠道中的微生物,参与大多数宿主从营养状况到行为再到应激反应的生理过程.肠道微生物菌群主要以厌氧菌为主,是由细菌、病毒、真菌和原生生物等构成的复杂微生物群落.哺乳动物肠道微生物群主要由梭状芽孢 杆菌门(F u s o b a c t e r
16、 i a)、疣孢菌门(V e r r u c o m i c r o b i a)、蓝藻 门(C y a n o b a c t e r i a)、放 线菌门(A c t i n o b a c t e r i a)、厚壁菌门(F i r m i c u t e s)、拟杆菌门(B a c t e r o i d e t e s)和变形菌门(P r o t e o b a c t e r i a)七大门构成.早期研究发现,哺乳动物微生物肠道菌群失衡对宿主生长、发育、代谢、疾病发展具有巨大影响.目前,用于纠正肠道生态失调的医学治疗策 略 多 种 多 样,但 除 粪 便 微 生 物 移 植(f e
17、 c a lb a c t e r i a t r a n s p l a n t a t i o n,FMT)外,绝大多数都没有达到令人满意的临床效果.FMT通过将筛选和处理过的肠道微生物转移到另一种患病动物体内,从而恢复其肠道微生物群的组成,在治疗哺乳动物疾病中起着独特的作用.笔者对FMT在不同哺乳动物肠道及与肠道相关疾病中的研究进展进行综述,以期为提高哺乳动物生产性能及疾病防治等提供参考资料.F MT在小鼠中的作用 改善肠道屏障和免疫系统由于FMT可以恢复动物的肠道微生物群,因此自 世纪以来FMT已被广泛应用于动物疾病的治疗中.Z h a n g等研究指出,在瑞典人们常通过将健康动物的瘤
18、胃微生物移植到患有消化不良的动物体内达到治疗动物消化道疾病的目的.M u l l e n等研究指出,瘤胃转染是治疗动物消化不良的常见方法.许多研究领域都集中在动物肠道疾病、营养吸收新陈代谢和神经代谢方面.C h u等研究表 明,FMT对 葡 聚 糖 硫 酸 钠(d e x t r a n s u l f a t es o d i u m,D S S)诱导的小鼠炎症因子中肿瘤坏死因子(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r,T N F )、白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L )和I L 等 有 显 著 影 响.FMT的小鼠能够增加更多白
19、细胞,抑制炎性细胞因子mR NA表达水平.炎症因子对机体具有重要作用,如I L 可以活化辅助型T细胞(T h)细胞介导上皮屏障完整性.F MT的小鼠T N F 、I L 、I L 、I L 、I L 和 闭 锁 小 带 蛋 白(z o n u l ao c c l u d e n s,Z O )含量增加,说明FMT的小鼠的肠道屏障功能更强.绒毛高度与凹陷深度之比可以反映小肠上皮细胞的更新和代谢程度,FMT的小鼠杯状细胞数量明显高于其他小鼠.S c h r e i b e r等 通过建立新生儿坏 死 性 小 肠 结 肠 炎(n e c r o t i z i n ge n t e r o c o
20、 l i t i s,N E C)小鼠模型发现,FMT对N E C模型小鼠肠道菌群有影响,可以减轻结肠炎症损害,促进肠黏膜屏障功能恢复,也可以调节T h 或T h 平衡,使炎症因子表达下调,开启T h 免 疫 修 复 功 能.Z h a n g等 研 究 发 现,海 藻 酸 盐 低 聚 糖(a l g i n a t eo l i g o s a c c h a r i d e s,AO S)通过增加一些微生物来治疗黏膜炎,使小鼠肠道微生物群恢复平衡.N y s t r o m等 研究发现,杯状细胞(g o b l e tc e l l,G C s)是来源于 隐 窝 的 肠 道 干 细 胞,结
21、 肠 隐 窝 杯 状 细 胞(i n t e r c r y p tG C,i c G C)又是黏液屏障正常形成的基本亚群,其功能障碍与小鼠的结肠炎有关.T a n g等 研究发现,FMT会损害肺部T o l l样受体(T o l l l i k er e c e p t o r,T L R)/N F B信号通路的活性,恢复肠道微生态,降低动物的氧化应激反应.增强营养吸收和新陈代谢肠道微生物可以参与葡萄糖和脂质代谢等多种生物过程.在小鼠中,厚壁菌和拟杆菌与胖瘦表型中国畜牧兽医 卷相关,梭菌科与营养消化相关;拟杆菌可以降解多糖,可以从膳食纤维和淀粉中释放能量,且还具有抑制炎症活动的作用.FMT的
22、小鼠中富集梭菌科,具有较高的营养消化率.皮杆菌可以代谢成脂肪酸,与能量代谢相关,且在寒冷条件下可以对小鼠起作用;而乳酸杆菌含量与乙酸盐含量相关,能够发挥抗炎能力.小鼠梭状芽胞杆菌的含量与丙酸盐含量有关,使其具有更强的从头合成脂肪生成和胆固醇产生能力.丁酸盐可以激活N r f 信号通路,促进编码抗氧化酶的基因转录,从而抑制氧化应激.因此,FMT干预可以提高短链脂肪酸(s h o r tc h a i nf a t t ya c i d s,S C F A)的产生,FMT的小鼠在营养吸收和新陈代谢中起重要作用,微生物组可以维持肠道平衡并塑造肠道环境.增强神经内分泌(脑肠轴相关疾病)FMT在神经疾病
23、方面也表现出积极的结果.研究发现,肠道微生物群可以通过直接调节背根神经节的神经元兴奋性或调节周围和中枢神经系统的神经炎症来间接调节疼痛.FMT广泛应用于帕金森病(P D)的研究中,帕金森病是一种进行性神经退行性疾病,以中枢神经系统、肠神经系统和周围自主神经的神经元退行性变化为主要特征.FMT可抑制T L R/N F B/T N F 信号通路,改善肠道微生物群失调,减少S C F A含量,最终减轻了帕金森小鼠身体损伤;氨基丁酸、血清素和多巴胺具有产生神经代谢物的能力.研究发现,自闭症谱系障碍(A S D)相关的肠道微生物能够改变小鼠中参与五羟色胺(h y d r o x y t r y p t
24、a m i n e,HT)合成和转运的相关蛋白的表达,可能是色氨酸和 HT代谢变化的分子基础;FMT通过功能失调的微生物肠脑轴调节海马体中的促炎细胞因子,从而加剧焦虑和抑郁样表型.表明FMT能够增强小鼠神经内分泌.F MT在猪中的作用 改善肠道屏障和免疫系统C a n i b e等 在FMT后对猪生理代谢的参数比较发现,FMT对微生物群组成和肠道稳态具有一定影响.H u等 将金华猪的粪便移植到新生仔猪中,FMT的新生仔猪对大肠埃希菌K 的感染具有更强的抵抗力,前周的平均体重增高,腹泻发生率降低,且在FMT干预的受体仔猪结肠中厚壁菌、肠杆菌和拟杆菌的相对丰度增加.FMT可以增加仔猪中叉头盒O(F
25、 o x O a)、F o x O a、防御素(b e t a d e f e n s i n ,B D)和自噬相关蛋白(A t g)表达水平,同时增加结肠内分泌性免疫球蛋白A(s I g A)的光密度、受体组回肠黏膜中I g G和空肠黏膜中I g M的浓度.FMT猪肠道微生物群发生变化,猪结肠肠道微生物定植能够促进免疫系统成熟.T L R信号通路对维持猪肠道稳态至关重要.肠 道 微 生 物 群 可 以 激 活 上 皮 细 胞 管 腔 表 面 的T L R/T L R,通过促进肠紧密连接相关分子的组装及调节上皮细胞的增殖和凋亡来改善肠道屏障功能.X i a o等 研究 指出,T L R对D S
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