4 CNC装置的硬软件结构1.ppt
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1、自主神经系统药物自主神经系统药物 在下尿路功能障碍疾患的应用在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科 瞿创予 任吉忠 一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)(LUTS) 尿频尿频 尿急尿急 尿痛尿痛 尿失禁尿失禁 排尿排尿 困难困难 贮尿期表现 排尿期表现 排尿 踌躇 尿中断 尿线细 尿不尽 尿淋漓 尿潴留 一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)(LUTS) 贮尿期症状原因 膀胱原因尿道原因 膀胱过动症 感觉性尿急迫 低顺应性 过度移动括约肌乏力 排尿期症状原因 膀胱功能异常尿道或括约肌功能异常 收缩无力梗阻 一、下尿路功能障碍症状一、下
2、尿路功能障碍症状 (LUTS)(LUTS) LUTDLUTD治疗主要进展治疗主要进展 药物应用药物应用电调节治疗电调节治疗 自主神经系统自主神经系统慢性排尿功能障碍慢性排尿功能障碍 一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS(LUTS) ) 以上为最新神经性的分类(以上为最新神经性的分类(8 8种),按病变种),按病变 部位及和谐状况分类,有以下特点:部位及和谐状况分类,有以下特点: 脑桥上脑桥上1 1:逼尿肌强,括约肌弱:逼尿肌强,括约肌弱 脊髓脊髓1 1:逼尿肌强,括约肌强:逼尿肌强,括约肌强 腰骶椎腰骶椎3 3:逼尿肌弱或强(:逼尿肌弱或强(2/12/1),括约肌强),括约
3、肌强 中弱(中弱(1/1/11/1/1) 骶以下骶以下1 1:逼尿肌弱,括约肌弱:逼尿肌弱,括约肌弱 单纯括约肌单纯括约肌2 2:逼尿肌中,括约肌强或弱:逼尿肌中,括约肌强或弱 自主神经系统药物应用包括肾自主神经系统药物应用包括肾 上腺素能和胆碱能受体药物上腺素能和胆碱能受体药物 ,此外,辣椒辣素、树脂毒,此外,辣椒辣素、树脂毒 素腔内用药。本文主要介绍素腔内用药。本文主要介绍 肾上腺素能、毒蕈碱样胆碱肾上腺素能、毒蕈碱样胆碱 能受体阻滞剂和能受体阻滞剂和氨基羟丁氨基羟丁 酸(酸(GABAGABA)能受体激动剂的)能受体激动剂的 应用。应用。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂
4、自主神经系统主要递质受体是肾上自主神经系统主要递质受体是肾上 腺素能受体(腺素能受体(ARAR)及胆碱能受体及胆碱能受体 AR: AR: 1AR ( 1a 1AR ( 1a 、1b1b、 1d )1d ) 2AR ( 2a 2AR ( 2a 、2b2b、 2c )2c ) ARAR: 1 1AR AR 2 2AR AR 3 3ARAR 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂:激动剂: ARAR肾上腺素肾上腺素 麻黄素麻黄素: : 1AR ( 1a 1AR ( 1a 、 1b1b、 1d )1d ) 管通(米多君),去氧肾上腺素管通(米多君),去氧肾上腺素 Ro 115-124
5、0Ro 115-1240(1A/1L1A/1L)治疗治疗SUI SUI 2AR ( 2a 2AR ( 2a 、2b2b、 2c )2c ) 可乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定 ARAR异丙肾上腺素异丙肾上腺素: 1 1AR AR 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2AR AR 特布他林特布他林 3 3ARAR BRL37344 BRL37344 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂:阻滞剂: AR AR 酚苄明,酚苄明,1AR 1AR 特拉唑嗪,多沙唑特拉唑嗪,多沙唑 嗪、乌拉地尔,嗪、乌拉地尔,( 1a REC15/2739 ( 1a REC15/2739 、 1a/1d 1a
6、/1d 坦索罗辛坦索罗辛 ) ) 2AR 2AR 育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑 ARAR普萘洛尔:普萘洛尔: 1 1AR AR 美托洛尔美托洛尔 2 2AR ICZ118551AR ICZ118551 3 3AR CGP20712AAR CGP20712A 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 在前列腺及其外组织,在前列腺及其外组织,11肾上肾上 腺素能受体(腺素能受体(1AR1AR)兴奋引起兴奋引起 细胞肥大、增生或减少凋亡。在细胞肥大、增生或减少凋亡。在 尿道及前列腺平滑肌则有收缩的尿道及前列腺平滑肌则有收缩的 作用。此外,在前列腺还有生长作用。此外,在前列腺还有生长 调节
7、的作用调节的作用 。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 11肾上腺素能受体(肾上腺素能受体(1AR1AR)阻阻 滞剂的平滑肌外作用影响前列腺滞剂的平滑肌外作用影响前列腺 生长,在改善排尿症状、解除烦生长,在改善排尿症状、解除烦 恼的方面发挥重要的作用。恼的方面发挥重要的作用。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻、神经源性在膀胱出口梗阻、神经源性 膀胱、逼尿肌不稳定等症膀胱、逼尿肌不稳定等症 ,膀胱逼尿肌功能在贮尿,膀胱逼尿肌功能在贮尿 期由期由 3 3 ARAR介导的松弛转化为介导的松弛转化为 1d1dAR AR介导的收缩,易出现介导的收缩,易出现
8、 不稳定膀胱。不稳定膀胱。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1aAR1aAR及及1dAR1dAR阻滞剂对阻滞剂对 LUTSLUTS治疗有利,前者有松治疗有利,前者有松 弛前列腺平滑肌、减轻梗弛前列腺平滑肌、减轻梗 阻的作用,而后者可减轻阻的作用,而后者可减轻 贮尿期刺激症状。贮尿期刺激症状。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1 1 ARAR存在于神经突触后膜,大鼠丘存在于神经突触后膜,大鼠丘 脑、延脑、中缝背核、盆神经节及脑、延脑、中缝背核、盆神经节及 其末梢均有分布其末梢均有分布 , 2 2 ARAR存在于蓝斑存在于蓝斑 、孤束核、延脑、背根节及突触前、孤
9、束核、延脑、背根节及突触前 后,起负反馈作用,减弱交感神经后,起负反馈作用,减弱交感神经 效应。效应。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 效应:对膀胱,效应:对膀胱, 1 1 ARAR阻滞剂鞘内用药效果优于静阻滞剂鞘内用药效果优于静 脉用药,利于贮尿,而在尿道、交感及阴部神脉用药,利于贮尿,而在尿道、交感及阴部神 经,两途径相仿,利于排尿。但最新资料(经,两途径相仿,利于排尿。但最新资料( 20072007),坦索罗辛与舍尼亭合用无助于),坦索罗辛与舍尼亭合用无助于OABOAB治治 疗。疗。 2AR2AR在神经系统起负反馈,抑制交感神经在神经系统起负反馈,抑制交感神经 效应,效
10、应, 2 2 ARAR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓 损伤逼尿肌亢进减少。损伤逼尿肌亢进减少。 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 坦索罗辛为坦索罗辛为1a/1dAR1a/1dAR阻滞剂阻滞剂 ,临床使用效果优于单纯,临床使用效果优于单纯 1aAR1aAR阻滞剂。阻滞剂。1bAR1bAR主要主要 分布在血管上,老年人其表分布在血管上,老年人其表 达增多,其阻滞剂应尽量避达增多,其阻滞剂应尽量避 免,以免血压改变。免,以免血压改变。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能胆碱
11、能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能 受体(受体(MRMR,NRNR)两种。两种。 MRMR是一种是一种G G蛋白(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)蛋白(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白) ,接受乙酰胆碱(,接受乙酰胆碱(ACHACH)的刺激,与之结的刺激,与之结 合后对细胞内靶酶发挥效应(激活磷脂合后对细胞内靶酶发挥效应(激活磷脂 酶或抑制环化酶),经一定细胞内反应酶或抑制环化酶),经一定细胞内反应 ,导致细胞内,导致细胞内CaCa2+ 2+浓度升高 浓度升高 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 如果递质与如果递质与G G蛋白结合后对蛋白结合后对 靶酶的效应相反,即抑制靶酶
12、的效应相反,即抑制 磷脂酶或激活环化酶,其磷脂酶或激活环化酶,其 结果是导致细胞内结果是导致细胞内CaCa2+ 2+浓度 浓度 降低。降低。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要,舒平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要,舒 张时张时120120170nmol/L,170nmol/L,收缩时收缩时500500 1 1 000nmol/L,000nmol/L,而细胞外钙浓度是而细胞外钙浓度是1.51.5 2mmol/L,2mmol/L,相差相差10 10 000000倍。其维持有赖倍。其维持有赖 于细胞膜的钙通道泵及于细胞膜的钙通
13、道泵及NaNa + + /Ca/Ca2+ 2+交换系 交换系 统,神经体液因素通过一系列事件使统,神经体液因素通过一系列事件使 细胞膜细胞膜CaCa2+ 2+通道开放, 通道开放,CaCa2+ 2+能依浓度梯 能依浓度梯 度而行度而行, ,进入细胞内。进入细胞内。 。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白 肌丝交叉桥化后产生,其所需能量肌丝交叉桥化后产生,其所需能量 由肌动蛋白活化的肌球蛋白由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP-Mg-ATP 酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。酶催化磷酸肌球
14、蛋白分解后产生。 而肌球蛋白的磷酸化必须有钙而肌球蛋白的磷酸化必须有钙- -钙调钙调 蛋白蛋白- -肌球蛋白轻链激酶复合体的催肌球蛋白轻链激酶复合体的催 化才能完成。化才能完成。CaCa2+ 2+浓度升高即导致平 浓度升高即导致平 滑肌收缩,下降即致松弛滑肌收缩,下降即致松弛。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递 质或受体有质或受体有M3RM3R、1AR1AR、血管血管 紧张素(紧张素(ATAT)、)、加压素;加压素; 抑制环化酶的受体有抑制环化酶的受体有M2RM2R; 活化环化酶的递质或受体
15、有活化环化酶的递质或受体有3AR3AR 、心房钠尿肽及心房钠尿肽及NONO。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体(毒蕈碱样胆碱能受体(MRMR)分分 为为5 5个亚型(个亚型(M1RM1RM5RM5R),), M1RM1R及及M2/M4RM2/M4R位于交感及副交位于交感及副交 感神经末梢突触前,感神经末梢突触前,M2RM2R、 M3RM3R、M5RM5R位于突触后平滑肌位于突触后平滑肌 细胞膜上。细胞膜上。 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 图1 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能
16、受体家族及其相应 药物作用机理药物作用机理 图2 四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 在正常人类膀胱,逼尿肌中主要含在正常人类膀胱,逼尿肌中主要含M2RM2R、 M3RM3R,无,无M1RM1R,M2RM2R占占8080,M3RM3R占占2020。 在排尿期在排尿期M3RM3R起主要作用,起主要作用,M2RM2R起次要作用起次要作用 。M3RM3R通过二磷酸磷酯酰肌醇(通过二磷酸磷酯酰肌醇(PIP2PIP2)水水 解引起平滑肌收缩。解引起平滑肌收缩。 M2RM2R通过抑制环化酶,对抗交感神经通过抑制环化酶,对抗交感神经3AR3AR 介导的平滑肌松弛,起到平滑肌收缩的介导的平滑
17、肌松弛,起到平滑肌收缩的 效应。效应。 四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 在某些病理状态,如膀胱去在某些病理状态,如膀胱去 神经后,神经后,M2RM2R,或,或M2/M3RM2/M3R组组 合可能对膀胱收缩唱主角合可能对膀胱收缩唱主角 。 四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 BOOBOO:逼尿肌灶性去神经,去神经超敏逼尿肌灶性去神经,去神经超敏 膀胱过动症:逼尿肌灶性去神经、膀胱过动症:逼尿肌灶性去神经、 去神去神 经超敏、逼尿肌经超敏、逼尿肌MRMR密度减低;密度减低; 神经性膀胱:逼尿肌灶性去神经、去神经神经性膀胱:逼尿肌灶性去神经、去神经 超敏、逼尿
18、肌超敏、逼尿肌MRMR密度减低;密度减低; 糖尿病:逼尿肌糖尿病:逼尿肌MRMR密度增加、密度增加、MRMR介导的三介导的三 磷酸肌醇形成增加,及逼尿肌收缩。磷酸肌醇形成增加,及逼尿肌收缩。 五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用 在排尿期副交感神经占优势,导致膀在排尿期副交感神经占优势,导致膀 胱收缩及排空。胱收缩及排空。 在贮尿期无骶髓副交感输出,主要由在贮尿期无骶髓副交感输出,主要由 交感和体神经维持出口关闭、逼尿交感和体神经维持出口关闭、逼尿 肌松弛。但此期仍有肌松弛。但此期仍有ACHACH释放,否则释放,否则 不好理解在正常人和膀胱过动症,不好理解在正常人和膀胱过动症, 其阻滞剂可
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