中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断、治疗和预防专家共识.pdf
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1、标准方案指南扫码阅读电子版中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断、 治疗和预防专家共识国家呼吸系统疾病临床医学研究中心国家儿童医学中心中华医学会儿科学分会呼吸学组中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会中国医药教育协会儿科专业委员会中国研究型医院学会儿科学专业委员会中国非公立医疗机构协会儿科专业委员会通信作者: 杨永弘, : ; 申昆玲, : 【 摘要】 肺炎链球菌感染至今仍是 岁以下儿童死亡的重要原因。我国肺炎链球菌性疾病( ) 诊治水平及实验室检测水平在不同地区、 医院、 科室间差异较大, 且临床医师对疫苗免疫关注不够。为了进一步规范 的防治, 我们组织国内呼吸、 感染、 免疫和急救领域里在 和肺
2、炎链球菌临床与科研方面有经验的儿科专家, 制定出一个能代表临床医师观点的共识, 以提高我国儿童 诊治及防控水平, 保障儿童健康。【 关键词】 肺炎链球菌性疾病; 儿童; 诊断; 治疗; 预防 : , , , , : , : ; , : 【 】 ( ) , , , , , , , , 【 】 ; ; ; ; : 肺炎链球菌( ) 通常又称为肺炎球菌, 是 月龄以上儿童化脓性脑膜炎最常见的病原菌, 也是儿童血流感染、 肺炎、 脓胸、 急性中耳炎、 鼻窦炎的常见病原菌, 偶尔也会引起蜂窝织炎、 化脓性关节炎、 骨髓炎、 心内膜炎、 心包炎、 腹膜炎等, 至今仍是 岁以下儿童死亡的重要感染病原 。肺炎
3、链球菌引起的临床感染统称为肺炎链球菌性疾病( , ) 。 类型多样, 患者就诊于不同专科, 从临床表现无法确定感染由肺炎链球菌所致, 需要依赖实验室检测。 诊治水平及实验室检测水平在不同地区、 医院及科室间差异较大。目前诊断明确的肺炎链球菌感染远远少于实际的病例。与发达国家相比, 我国在 和肺炎链球菌监测、疾病负担研究, 尤其多中心大样本的前瞻性临床研究及疫苗接种等方面尚有较大差距, 需要积极推广相关知识。 年, 中华医学会儿科学分会呼吸学组首先发表了 预防儿童肺炎链球菌疾病专家共识 ; 年中华医学会儿科学分会、 中华预防医学会联合发布了 儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南( 年版) ; 年,
4、中华预防医学会发布了 肺炎链球菌相关疫苗中华实用儿科临床杂志 年 月第 卷第 期 , , , 应用技术指南 ; 年底, 中华检验医学杂志 刊发了 肺炎链球菌临床检验规程的共识 ; 年, 中华预防医学会及其疫苗与免疫分会发布了 肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识( 年版) 。 年中华医学会儿科学分会感染学组和 中华儿科杂志 编辑委员会共同制定了 儿童肺炎链球菌性疾病的诊疗与防控建议 。上述文件对国内 的临床管理和防治起到了积极作用。 年, 世界卫生组织( , ) 根据最近研究进展, 更新了肺炎链球菌结合疫苗( , ) 立场文件 。近年来, 国内对儿童 及其分离株也开展了越来越多的研究。为了进一步规范
5、 的防治, 我们组织国内呼吸、 感染、 免疫和急救领域里在 和肺炎链球菌临床与科研方面有经验的儿科学专家, 制定了一个能代表临床医师观点的专家共识, 旨在提高我国儿童 诊治及防控水平, 保障儿童健康。 概述肺炎链球菌主要是通过飞沫传播, 常在鼻咽部定植。有 的人可无症状携带。 是一组由肺炎链球菌种引起的感染性疾病, 包括从常见的病情较轻的鼻窦炎和中耳炎, 到病情严重的肺炎、 脓毒症( ) 和脑膜炎等一系列疾病。根据感染部位的不同, 可将 分为非侵袭性肺炎链球菌性疾病( , ) 和侵袭性肺炎链球菌性疾病( , ) 。 当肺炎链球菌经鼻咽部直接侵入原本与外环境相通的呼吸道及周边组织, 所引起感染性
6、炎症,称之为 。由于呼吸道多覆以黏膜, 因此也称为黏膜性 。主要包括急性中耳炎、 鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。儿童 中 占大多数。 是指病菌侵入原本无菌的部位所引发的感染, 在无菌部位和组织( 如血液、 脑脊液、 胸水、 关节积液或腹水) 分离出肺炎链球菌而确诊的感染。肺炎链球菌性菌血症可由肺炎链球菌肺炎引起, 当出现菌血症后, 到达其他部位出现侵袭性感染。常见的 主要包括菌血症、 脑膜炎和菌血症性肺炎等。其他少见 有骨髓炎、 心包炎、 心内膜炎、 腹膜炎、 化脓性关节炎、 胰腺脓肿、 肝脓肿、 牙龈感染、 腹股沟淋巴结炎、 卵巢脓肿、 睾丸脓肿、 坏死性筋膜炎、 溶血尿毒综合征等, 另外还可引
7、起华 佛综合征和儿童坏死性肺炎。 的发病率受地区、 时间、 血清型流行率、 季节、 并发症和疫苗接种状况的影响。发生 的危险因素包括解剖结构异常、 慢性疾病、 功能性及先天性无脾或脾切除术后、 获得性免疫缺陷综合征、 免疫抑制状态、 先天性免疫缺陷等。 的流行病学 依然是全球儿童感染和死亡的常见原因, 发展中国家的发病率和死亡率高于发达国家, 多数死亡发生在非洲和亚洲。 最易感于 岁以下的幼儿和 岁以上的老人。据估计, 在发展中国家, 每年有 多万 岁以下儿童死于肺炎链球菌性肺炎。虽然肺炎链球菌肺炎的发病率在 世纪没有明显的变化, 但抗菌药物的发现和疫苗的使用显著降低了发病率和病死率。尽管全球
8、 的发病率很难估计, 但据 估计, 在欧洲和美国有 万 万的 。 年 估计 每年导致全球 万人死亡。每年死于 岁以下儿童达 万 万, 其中多数出现在发展中国家 , 岁以下儿童肺炎链球菌感染死亡数更高。 年, 全球约有 万名 岁以下儿童死亡, 估计其中 例( 例) 是由肺炎链球菌感染所致 。中国儿童 的流行病学数据较为缺乏。随着抗菌药物的广泛使用, 肺炎链球菌耐药迅速出现并持续增多, 肺炎链球菌对多种抗菌药物的耐药已经成为 治疗中一个日益严峻的挑战。在推广儿童接种 以前, 美国每年 岁以下儿童大约发生 例 , 导致 例脑膜炎和 人死亡, 在 月龄儿童 年发病率最高, 达到 万 。自 年起, 随着
9、 价 ( ) 在儿童中的广泛使用, 的总发病率明显下降, 尤其是接种目标年龄组( 岁以下) 儿童。但疫苗未覆盖血清型的 出现增多现象。 年起 价 ( ) 逐渐替代了 后, 也有进一步减少。美国资料显示, 推广应用疫苗以前, 月龄以下和 月龄婴幼儿 发病率分别为 万和 万, 整体人群发病率为 万; 在应用 后, 岁以下儿童肺炎链球菌脑膜炎发病率下降最大, 从 年至 年的 万人降至 年至 年的 万人, 下降了 。因此疫苗已逐步成为预防 最为有效的措施 。 病原学肺炎链球菌属于 溶血性链球菌。由于致病力不同, 临床实验室中对 溶血性链球菌实际分为肺炎链球菌和草绿色链球菌( , ) 两大类。 通常是人
10、类呼吸道、 胃肠道和泌尿生殖道正常菌群的重要组成部分。 肺炎链球菌的分型肺炎链球菌的流行病学研究中, 常使用不同分型方法对菌株进行分型。常用方法主要包括( ) 血清学方法: 根据肺炎链球菌表面荚膜多糖抗原的差异, 可分为不同血清型。包括 反应经典法、 棋盘分型法、 斑点印迹法、 酶联免疫吸附测定( ) 、 乳胶凝集试验、 荚膜特异性单克隆抗体。( )生化方法: 傅立叶转换红外光谱识别特定荚膜多糖肺炎链球 菌 血 清 分 型、 质 谱 ( ) 、 核 磁 共 振中华实用儿科临床杂志 年 月第 卷第 期 , , , ( ) 。( ) 基因分型方法: 、 ( , 微阵列) 、 基因组测序、 全基因组
11、测序( , ) 。血清型分布一直是最为重要的肺炎链球菌流行病学调查内容之一。迄今为止, 文献报道了 种血清型的肺炎链球菌 。全世界约有 的 是由 种最常见的血清型引起。 中包含 种血清型, 接种后可预防全球所有儿童 的 。 的引入减少了疫苗血清型 , 却导致出现了非疫苗血清型, 如 、 、 、 和 血清型引起的 增多。 年至 年, 许多欧洲国家已将 纳入国家免疫规划, 幼儿中 分离株中 血清型几乎消失,非 血清型 、 、 、 、 和 增加 。在美国, 年至 年引入 后, 岁的儿童 的发病率下降了 , 成人 的发病率下降了 。我国学者 等 研究我国 个城市肺炎链球菌分离株( 包括成人和儿童) 血
12、清型为 、 、 、 、 和 型。 等 研究北京住院儿童分离的肺炎链球菌血清型为 、 、 、 、 和 型。在这些侵袭性菌株中, 对青霉素及其他 内酰胺类和大环内酯类药物的抗药性日益增强, 也越来越引起关注,这使得治疗困难且昂贵。在中国儿童和成年患者中, 大环内酯类和克林霉素、 四环素的高耐药率( 超过 )已有报道 。 肺炎链球菌的耐药机制青霉素和 内酰胺类抗菌药物通过与青霉素结合蛋白( , ) 结合来抑制细菌细胞壁合成。耐药性与肺炎链球菌 个高分子质量 ( 、 、 、 和 ) 中或 个连续( 逐步) 突变有关, 变异导致其与 内酰胺类药物之间的亲和力降低 。肺炎链球菌不产生 内酰胺酶。另外, 肺
13、炎链球菌还可能从 获得 内酰胺耐药基因, 通过转座子转移到肺炎链球菌。大环内酯类抗菌药物是抑菌性抗菌药物, 通过与 核糖体亚基结合来抑制蛋白质合成。( ) 核糖体修饰: 红霉素核糖体甲基化酶( ) 家族基因编码腺嘌呤特异性 甲基转移酶, 使 甲基化以防止抗菌药物结合。 ( ) 基因是肺炎链球菌中最常见的大环内酯类耐药决定簇, 导致对大环内酯类的高水平耐药性 最低抑菌浓度( ) 。( ) 大环内酯外排: 肺炎链球菌 ( ) 基因编码属于主要促进子超家族的 个氨基酸的蛋白质, 利用质子动力驱动的外排作用从细胞中排出分子。 基因可协同提供大环内酯耐药性并且在肺炎链球菌中作为双组分外排泵起作用,对红霉
14、素显示低水平耐药性( 为 ) 。( ) 核糖体突变: 在大环内酯结合残基 处或附近的 点突变导致高水平的大环内酯耐药性。( ) 双大环内酯类耐药基因型: 肺炎链球菌同时含有 ( ) 和 ( ) 基因 。肺炎链球菌对喹诺酮耐药性与决定区( ) 突变相关, 主要为基因 、 、 和 中 点突变。主要耐药机制包括: ( ) 靶位修改; ( ) 增加主动外排; ( ) 耐药水平传播 。肺炎链球菌对甲氧苄啶 磺胺甲唑( ) 的耐药主要为靶结合位点的突变, 不能抑制二氢叶酸还原酶和磺酰胺的二氢蝶酸合成酶。此外, 磺胺类抗菌药物可由对药物的渗透性改变或引起对氨基苯甲酸过量产生的染色体突变 。肺炎链球菌对四环素
15、及多西环素和米诺环素产生耐药是通过改变 基因。该基因通常是 ( ) , 偶尔为 ( ) 。这些基因编码蛋白质保护细菌核糖体免受四环素类药物的作用, 也对多西环素和米诺环素耐药。四环素耐药性常与大环内酯类耐药性相关, 因为 ( )和 ( ) 基因通常存在于相同染色体结合转座子 。 肺炎链球菌的实验室检测方法传统的病原学诊断包括涂片革兰染色和细菌培养。生化鉴定主要采用 试验与胆汁溶菌试验 。 抗原检测方法( ) : 是一种即时检测, 可检测尿液和脑脊液样本中的肺炎链球菌细胞壁 多糖, 但尿抗原检测不适合儿童 的病原诊断 。( ) 新型免疫荧光技术和自动分析是最近引入国内的免疫荧光试验, 可自动读取
16、检测尿液中的肺炎链球菌抗原。 抗体检查方法使用微生物特异性抗原和免疫复合物测定方法, 基于患者血清标本研究发现肺炎链球菌在呼吸道感染病原学中有一定地位。血清学方法对成人肺炎链球菌菌血症肺炎是敏感的。国内也有人用于儿童肺炎的回顾性诊断 , 但仍需进一步验证。 分子检测方法( ) 序贯多重 ( , ) : 基于荚膜合成基因 是否存在, 将无荚膜肺炎链球菌( , ) 进一步分为组或组。第组 具有 基因, 第组 分离物具有新基因 、 和 。( ) 多位点序列分型( , ) : 除用于细菌种内水平上对分离物进行分型的流行病学特征外, 还可用于准确鉴定肺炎链球菌。这是基于使用 的 个管家基因中的 个( 基
17、因除外) 的连锁序列产生的系统发育树, 区分肺炎链球菌和 。( ) : 通过分析血清型、 血清型变异、抗菌药物耐药谱、 毒力决定因子等帮助准确鉴定生物体和候选疫苗。此外, 通过鉴定新基因可以研发新的抗菌药物 。 检测肺炎链球菌显示高特异性( ) ,但与血培养相比, 敏感性较低( ) , 对肺炎链球菌进中华实用儿科临床杂志 年 月第 卷第 期 , , , 行血液 检测的作用有限。分析原因可能与肺炎链球菌的细胞壁难以溶解有关; 此外, 人类 在血液样本中可能具有抑制肺炎链球菌的作用 。 发病机制 定植和感染儿童鼻咽部菌群在出生最初几个月就已建立。一般来说, 肺炎链球菌只是无症状的定植,在免疫力下降
18、或其他因素影响下致病 。局部宿主免疫反应在上呼吸道病原体的携带中具有重要的调节作用 。由无症状定植转变为侵袭性疾病需要局部产生炎性因子激活上皮细胞, 如白细胞介素( ) 和肿瘤坏死因子( ) 。流感病毒和副流感病毒等病毒的神经氨酸酶活性也可能会增加肺炎链球菌对上皮细胞的黏附性 。这种炎症级联反应改变了上皮细胞和内皮细胞上受体的类型和数量, 肺炎链球菌细胞壁胆碱对其亲和力增加。与该受体结合可诱导肺炎链球菌内化, 并促进细菌通过呼吸道上皮和血管内皮的跨细胞迁移, 导致细菌入侵 , 。 的发病特点肺炎链球菌引起黏膜疾病与侵袭性疾病的毒力因子有差异, 如荚膜可能对引起急性中耳炎的重要性要小得多, 因为
19、无荚膜的肺炎链球菌分离株也可引起这种疾病, 而无荚膜的菌株很少引起 。研究发现, 型是引起黏膜疾病重要的血清型 。研究表明, 型虽然是 血清型之一, 但疫苗使用后其仍可能引起 , 主要原因是 中只有 型产生的抗体水平较低 。此外, 宿主免疫系统对细菌侵入和定植反应差异, 鼻咽和内耳的解剖学邻近等因素也与 有关。 细菌入侵血液和血液感染肺炎链球菌引起侵袭性疾病的机制尚不完全清楚, 但菌株特异性毒力性状、宿主慢性潜在疾病、 免疫低下及病毒感染等因素均有利于 的发生 。目前认为的主要机制: 神经氨酸酶( ) 降低黏液的黏度并暴露上皮细胞上的 乙酰基 糖胺( ) 受体 , 与肺炎链球菌表面相关蛋白,
20、如与 相互作用。当局部炎症反应增加, 细胞因子刺激宿主上皮细胞后可上调血小板活化因子受体( ) , 肺炎链球菌通过其细胞壁磷酸胆碱( ) 增加对 的亲和力, 与该受体结合诱导肺炎链球菌内化并促进其通过呼吸道上皮和血管内皮的跨细胞迁移, 导致活细菌的侵入 , 。此外, 胆碱结合蛋白 对固化的唾液酸等物质的亲和力增强, 并且直接结合聚合 受体( )加快肺炎链球菌通过黏膜屏障迁移( 转胞吞作用) 。肺炎链球菌表面 蛋白酶切割调理性 蛋白, 其导致表面电荷的改变( 中和) 并增强 与 结合, 增加细菌与上皮细胞的黏附性。肺炎链球菌引起血液感染还与细菌产生的特定毒力因子有关 , 最重要的是具有型特异性的
21、荚膜多糖 。已有研究报道, 血清型 、 、 和 型为引起儿童肺泡性肺炎最具侵袭性的血清型 。侵入性较弱的血清型可能需通过呼吸道病毒的作用引起继发性细菌感染 。 上皮细胞和吞噬细胞的保护作用 上皮细胞上皮表面的纤毛、 杯状细胞及黏膜下腺参与固有黏膜免疫。除了作为物理屏障外, 上皮细胞还通过分泌黏液、 抗菌分子和细胞因子形成强大的生化屏障。 中性粒细胞中性粒细胞对于清除肺炎链球菌至关重要。中性粒细胞对抗肺炎链球菌的过程包括趋化、 黏附、 吞噬和微生物的杀灭。固有免疫应答可增加骨髓中性粒细胞产生的速度, 缩短其成熟时间并刺激成熟和未成熟中性粒细胞释放到循环中。 巨噬细胞 树突状细胞肺泡巨噬细胞和树突
22、状细胞对于吞噬细菌和协调固有免疫反应是必不可少的。肺泡巨噬细胞有助于减轻炎症反应, 但对清除细菌的作用较小, 因为中性粒细胞为吞噬细菌的主要细胞。肺泡巨噬细胞是 后 的主要来源 , 其凋亡有助于减少 表达、 中性粒细胞募集和 肺部炎症的消退, 因此, 宿主介导的巨噬细胞凋亡是 后炎症反应消退的重要特征 。 固有免疫与细胞因子蛋白质家族模式识别受体( ) 可与病原体相关分子模式( ) 结合, 如肺炎链球菌细胞壁脂肽和肽聚糖被细胞表面的 样受体( ) 和细胞溶质 样受体( ) 识别 。此外, 肺炎链球菌 可被 识别, 或者通过衔接分子干扰素基因刺激蛋白( , ) 途径被细胞溶质感受器识别 。研究还
23、发现, 通过 和 途径识别肺炎链球菌肽聚糖和 的过程受毒力因子肺炎链球菌溶血素( ) 表达的影响, 因为在细菌吞噬作用和吞噬体降解后 介导 渗漏到细胞质中 , 。激活 或 后, 衔接蛋白 、 丝苏氨酸激酶 ( )和丝苏氨酸激酶 ( ) 等分子触发级联反应, 最终通过核因子 ( ) 激活促炎基因, 调节炎性介质包括 、 、 、 不同趋化因子和 型干扰素的产生, 参与急性炎症反应 。 体液免疫和细胞免疫 体液免疫血清特异性保护是通过抗体介导的黏膜表面细菌凝集作用实现, 从而促进黏膜纤毛清除细菌, 防止细菌黏附于上皮细胞稳定生长, 并且通过促进补体介导的效应细胞调理吞噬作用, 清除细菌 。目前认为,
24、 降低肺炎链球菌肺炎发病率机制之一是阻中华实用儿科临床杂志 年 月第 卷第 期 , , , 断了肺炎链球菌在上呼吸道的定植, 降低肺炎链球菌携带率 。 细胞免疫虽然肺炎链球菌在定植过程中产生了血清型特异性抗体, 但自然定植的肺炎链球菌的清除并不完全依赖于抗体, 而主要依赖于单核 巨噬细胞和 淋巴细胞 。有研究显示, 肺炎链球菌可在局部黏膜诱导较强的初始和记忆性 细胞抗肺炎链球菌免疫反应。此外, 记忆 淋巴细胞通过产生 进行抗肺炎链球菌, 且记忆 淋巴细胞能够对不同血清型的临床株提供广泛保护能力, 使肺中的细菌负荷显著降低 。这些研究结果显示, 定植细菌可通过黏膜免疫诱导肺的局部 细胞反应, 这
25、对于抗肺炎链球菌交叉保护是至关重要的。 病毒感染促进肺炎链球菌入侵病毒感染时, 可增加致病性肺炎链球菌对鼻咽部病毒感染上皮细胞的附着, 增加细菌数量, 并侵入下呼吸道引起肺炎。以呼吸道合胞病毒( ) 感染为例, 病毒感染对 的影响可能存在以下几种机制: ( ) 感染损伤呼吸道上皮细胞, 降低纤毛活性, 影响呼吸道上皮细胞的清除功能, 从而促进细菌感染 。( ) 在感染的宿主细胞上表达的病毒糖蛋白 可作为肺炎链球菌的受体, 促进肺炎链球菌与上皮细胞结合, 增加肺炎链球菌对人上皮细胞的黏附性, 增加肺炎链球菌对上皮细胞的侵袭性 , 。( ) 和肺炎链球菌共感染还可增强炎症反应 。( ) 感染可通过
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